[發明專利]一種具有治療結腸癌功能的NAT10抑制劑類似物及其應用

在審

• 申請號: 202010968594.0
• 申請日: 2020-09-15
• 公開（公告）號: CN112138005A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 宋宇;律海峽;孫堂強;段迎超;房立真;白素平;尹志奎;張慧
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 北京盛凡智榮知識產權代理有限公司 11616
• 代理人: 葉培輝

本發明提供了一種具有治療結腸癌功能的NAT10抑制劑類似物及其應用，涉及生物醫藥技術領域。本發明所述類似物具有抑制結腸癌細胞增殖和促進結腸癌細胞凋亡的效果，且與空白對照組相比，細胞存活率從劑量8μmol/L開始出現顯著性差異(P0.05)，呈劑量依賴性的關系；半抑制濃度IC₅₀值為51.2μmol/L；能明顯增加細胞凋亡率，隨劑量的逐漸增加，細胞凋亡率逐漸升高，呈劑量依賴關系。所述類似物能明顯增加Caspase?3，9活性，呈劑量依賴性的關系。4?(4?乙烯基苯基)?1,3?噻唑?2?胺能明顯增加Bax mRNA表達，降低Bcl?2 mRNA表達，呈劑量依賴性的關系。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種具有治療結腸癌功能的NAT10抑制劑類似物及其應用。

背景技術

我國是結腸癌發病率較高的國家，近20年間，在結腸癌的發病機制方面的研究已經有顯著的提高,但治療方面仍然缺乏有效的治療措施^[1-2]。發病機制方面，自從P53突變首次被發現以來，伴隨著近年來突變領域和分子詳細類別的確定，已有重大進展^[3]。NAT10被發現作為端粒酶活性的增強劑通過刺激hTERT的轉錄^[4]。該蛋白質由872個氨基酸組成帶有乙酰轉移酶結構域和富含賴氨酸的C末端^[5-6]。在其他研究中，發現了NAT10參與組蛋白和微管修飾在腫瘤的產生機制中起至關重要的作用^[7]，而NAT10抑制劑Remodelin對NAT10的抑制作用可以減弱乳腺癌細胞對阿霉素的抗性^[8]。經以上研究推測，NAT10抑制劑可能通過抑制NAT10的表達進而在肝癌腫瘤的形成機制中產生相關連性，NAT10(N-乙?；D移酶)廣泛存在于細胞內，是一個由872個氨基酸組成的核蛋白，包含一個乙?；D移酶結構域和一個富含賴氨酸的羧基末端(主要用于調節端粒酶的活性)^[9-10]，研究表明，NAT10與多種腫瘤發生發展相關。且與患者的生存期更短有關^[11-12]。

參考文獻：

[1]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].Ca Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2]Strillacci A,Griffoni C,Lazzarini G,et al.Selectivecyclooxygenase-2 silencing mediated by engineered E.coli and RNA interferencein-duces anti-tumour effects in human colon cancer cells[J].Br J Can-cer,2010,103(7):975-986.

[3]Hyndman KA,Knepper MA.Dynamic regulation of lysine acetylation:thebalance between acetyltransferase and deacetylase activities[J].Americanjournal of physiology Renal physiology,2017,313(4):F842-f846.

[4]Lv JJ,Liu HJ,Wang Q,et al..Molecular cloning of a novel human geneen-coding histone acetyltransferase-like protein involved in transcriptionalactivation of hTERT.Bioche Biophy Res Commun 2003；311:506-513.