[發(fā)明專利]聚乳酸-羥基乙酸碳酸鈣微粒及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010967914.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-15
• 公開（公告）號(hào): CN111888375B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉莊;馮良珠;楊志娟;郝鈺;朱宇杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K33/10
• 分類號(hào): A61K33/10;A61K9/50;A61K47/34;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 崔玉琳

本發(fā)明涉及聚乳酸?羥基乙酸碳酸鈣微粒及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明的聚乳酸?羥基乙酸碳酸鈣微粒以聚乳酸?羥基乙酸和聚乳酸?羥基乙酸?聚乙二醇為殼層，以碳酸鈣為核層。本發(fā)明還公開了上述聚乳酸?羥基乙酸碳酸鈣微粒在制備腫瘤免疫治療的佐劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的聚乳酸?羥基乙酸碳酸鈣微粒具有良好的調(diào)節(jié)腫瘤微酸環(huán)境的效果，能夠增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果，可減少腫瘤中免疫抑制性細(xì)胞的含量，增加能夠殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞的含量，并促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2向M1型極化，有效扭轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，激活抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及腫瘤治療制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種聚乳酸-羥基乙酸碳酸鈣微粒及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤免疫治療是一種通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)的治療手段，其核心在于有效激活腫瘤患者體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的特異性抑制和殺滅。經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，癌癥免疫療法主要可以分為免疫調(diào)節(jié)劑、免疫檢查點(diǎn)阻斷療法、過(guò)繼性免疫療法和免疫疫苗四個(gè)方面。

免疫調(diào)節(jié)劑主要是指利用如白介素、干擾素、功能性多糖及多肽等活性成分產(chǎn)生非特異性的免疫調(diào)節(jié)用于提高機(jī)體的免疫功能，從而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法是指通過(guò)阻斷癌細(xì)胞和其對(duì)應(yīng)的配型功能蛋白的結(jié)合來(lái)促進(jìn)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別，經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)通路有CTLA-4與CD80/CD86和PD-1與PD-L1/PD-L2。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法是激活治療性抗腫瘤免疫最有前途的方法，在臨床取得了較好的治療效果。但是，目前仍面臨著響應(yīng)率較低的問(wèn)題，限制了其臨床應(yīng)用。

目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了6種免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤等多種惡性腫瘤。近兩年內(nèi)，中國(guó)已經(jīng)上市了5種PD-1藥物，其中包含了三種國(guó)產(chǎn)抗體，分別為特瑞普利單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗。過(guò)繼性細(xì)胞療法主要是將供體的免疫細(xì)胞輸送給患者，從而提高患者的免疫功能，有效殺死體內(nèi)腫瘤。CAR-T是研究最為廣泛的腫瘤免疫細(xì)胞療法之一，通過(guò)在體外對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行特異性地基因改造，賦予T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面特定蛋白的能力，從而有效發(fā)現(xiàn)和殺傷癌細(xì)胞，經(jīng)批量擴(kuò)增后回輸給病人。該細(xì)胞療法能精準(zhǔn)殺傷多種惡性腫瘤，治療效果更佳持久。免疫疫苗是利用滅活的腫瘤細(xì)胞或抗原物質(zhì)刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫和體液免疫，有效地預(yù)防腫瘤的擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。

由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖、代謝途徑改變、腫瘤血管發(fā)育畸形等原因，實(shí)體腫瘤常有著乏氧、微酸、間隙壓高、高活性氧、免疫耐受等一系列與正常組織不同的微環(huán)境特征。其中，腫瘤微酸不但可以通過(guò)降低T細(xì)胞分泌IFN-β和TNF-α等效應(yīng)性細(xì)胞因子、并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡等途徑來(lái)抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，還會(huì)導(dǎo)致抗體降解與失活，進(jìn)而對(duì)基于anti-PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的療效產(chǎn)生負(fù)面影響。

盡管激活機(jī)體免疫功能來(lái)消滅癌細(xì)胞有著廣闊的前景，然而傳統(tǒng)免疫療法在治療時(shí)也暴露出了許多與過(guò)度免疫相關(guān)的毒副作用，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)度較低，僅對(duì)部分病人有效。使用免疫療法容易產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，破壞機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，使得過(guò)度活化的免疫細(xì)胞攻擊機(jī)體正常的細(xì)胞和器官，嚴(yán)重威脅病人的生命。如何在提高腫瘤免疫治療效果的同時(shí)減小毒副作用是未來(lái)免疫療法的發(fā)展重點(diǎn)之一。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種聚乳酸-羥基乙酸碳酸鈣微粒及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明的聚乳酸-羥基乙酸碳酸鈣微粒具有良好的調(diào)節(jié)腫瘤微酸環(huán)境的效果，能夠增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果，可減少腫瘤中免疫抑制性細(xì)胞的含量，增加能夠殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞的含量，并促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2向M1型極化，有效扭轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，激活腫瘤免疫，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

本發(fā)明提供了一種聚乳酸-羥基乙酸碳酸鈣微粒(CaCO₃@PLGA-PEG)，其以聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和聚乳酸-羥基乙酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)為殼層，以碳酸鈣(CaCO₃)為核層。

進(jìn)一步地，聚乳酸-羥基乙酸碳酸鈣微粒粒徑為100～120nm。