[發(fā)明專利]具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的載藥聚合物囊泡及制備方法與在制備治療急性髓系白血病藥物中的應(yīng)用

有效

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• 申請(qǐng)日: 2020-09-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112076159B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-01-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘志遠(yuǎn);顧文星;曲艷;王哲;孟鳳華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K47/34;A61K31/475;A61K31/704;A61K31/136;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強(qiáng);陶海鋒

本發(fā)明公開(kāi)了具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的載藥聚合物囊泡及制備方法與在制備治療急性髓系白血病藥物中的應(yīng)用。將帶有聚天冬氨酸PAsp的兩親性三嵌段聚合物、靶向兩親性嵌段聚合物和小分子藥物共同組裝，制備得到靶向具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的載小分子藥物聚合物囊泡。本發(fā)明的載藥聚合物囊泡擁有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，包括尺寸小、制備簡(jiǎn)單可控、可逆交聯(lián)、體內(nèi)穩(wěn)定、靶向遞送、細(xì)胞內(nèi)藥物富集濃度高、還原敏感、高效殺傷腫瘤細(xì)胞、腫瘤生長(zhǎng)抑制效果顯著等，尤其是本發(fā)明載藥囊泡無(wú)論針對(duì)急性髓系白血病細(xì)胞株還是病人細(xì)胞，都具有有效的抑制。因此，該聚合物囊泡有望成為簡(jiǎn)單且集多功能于一身的納米平臺(tái)，用于高效及特異性靶向遞送藥物至腫瘤細(xì)胞。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于聚合物納米藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及可逆交聯(lián)可降解的載小分子藥聚合物囊泡及其制備方法與在急性髓系白血病靶向治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

急性髓系白血病是一種常發(fā)的血液病，在所有白血病中約占1/3，其典型特征是髓系細(xì)胞的異常增殖和分化。如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，急性髓系白血病會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的急性骨髓衰竭的癥狀，導(dǎo)致病人在幾周或者幾個(gè)月內(nèi)死亡。2018年，全球有437,033例新發(fā)病例，309,006例死亡病例。因此，白血病的治療面臨很嚴(yán)峻的形勢(shì)。在過(guò)去的30年里，急性髓系白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案并沒(méi)有長(zhǎng)足發(fā)展，一直是阿糖胞苷和柔紅霉素（7+3）聯(lián)合治療方案，治療效果也差強(qiáng)人意，5年生存率約27%，復(fù)發(fā)率超過(guò)60%。因此尋求新的治療方案就變得及其迫切。隨著納米藥物的不斷發(fā)展，納米藥物在改善小分子藥的療效方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，尤其在藥物靶向、藥代動(dòng)力學(xué)、給藥途徑、耐藥性和毒副作用方面。因此，通過(guò)合理設(shè)計(jì)，制備理化性質(zhì)可控的納米載體、穩(wěn)定裝載藥物并能靶向性地提高在腫瘤細(xì)胞中的藥物濃度是治療急性髓系白血病的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是公開(kāi)兩親性三嵌段聚合物、載藥聚合物囊泡及其制備方法與應(yīng)用，具體為一種可逆交聯(lián)可降解的載小分子藥物聚合物囊泡及其制備方法和應(yīng)用。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

多肽靶向具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的載藥聚合物囊泡，由兩親性三嵌段聚合物、靶向兩親性嵌段聚合物共同裝載小分子藥物制備。

上述多肽靶向具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的載藥聚合物囊泡在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備抗急性髓系白血病藥物中的應(yīng)用。

具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的載藥聚合物囊泡在制備抗急性髓系白血病藥物中的應(yīng)用；具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的載藥聚合物囊泡由兩親性三嵌段聚合物裝載小分子藥物制備。

本發(fā)明中，兩親性三嵌段聚合物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

其中，n為5～15。

本發(fā)明中，所述兩親性三嵌段聚合物中，親水鏈段PEG的分子量為3000～8000 Da；疏水鏈段的分子量為PEG分子量的2.5～6倍，疏水鏈段為聚碳酸酯（PTMC）、聚乳酸（PLA）或者聚己內(nèi)酯（PCL）；PDTC鏈段的分子量為疏水鏈段分子量的11%～30%；PAsp的分子量為PEG分子量的17%～50%。本發(fā)明的兩親性三嵌段聚合物有親水鏈段（m鏈段）、疏水鏈段（x+y鏈段）、PAsp鏈段（n鏈段），疏水鏈段、PAsp鏈段通過(guò)基團(tuán)連接；所述兩親性三嵌段聚合物表示為PEG-P(TMC-DTC)-PAsp、PEG-P(CL-DTC)-PAsp、PEG-P(LA-DTC)-PAsp，與結(jié)構(gòu)式單元對(duì)應(yīng)。

本發(fā)明中，所述兩親性三嵌段聚合物由兩親性嵌段聚合物制得。制備方法包括以下步驟，將兩親性嵌段聚合物的端羥基通過(guò)氯甲酸對(duì)硝基苯酯活化，再與PAsp反應(yīng)制得兩親性三嵌段聚合物。所述兩親性嵌段聚合物中，PEG的分子量為3000～8000 Da；疏水鏈段的總分子量為PEG分子量的2.5～6倍；PDTC的總分子量為疏水鏈段總分子量的11%～30%；

兩親性嵌段聚合物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：