[發(fā)明專利]IL-6R抑制劑及IL-4R抑制劑聯(lián)合用藥在乳腺癌化療藥物的中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010962513.6
• 申請日: 2020-09-14
• 公開（公告）號: CN112023055A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周佳敏;王國華;葉莉莎;高純一;吳昊;鮑海妮;耿勁松
• 申請（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K33/243;A61P15/14;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 錢超

本發(fā)明公開了IL?6R抑制劑及IL?4R抑制劑聯(lián)合用藥在乳腺癌化療藥物的中的應(yīng)用，IL?4參與促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，IL?6是一種功能廣泛的多效性細(xì)胞因子，兩者都參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長與分化，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，并在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。在腫瘤微環(huán)境中，IL?4和IL?6參與促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，在腫瘤發(fā)展晚期兩者協(xié)同作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，具有抗炎作用，可促進(jìn)腫瘤發(fā)展。本發(fā)明通過IL?6R抑制劑及IL?4R抑制劑協(xié)同作用，研究在乳腺癌化療藥物中效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化療藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及IL-6R抑制劑及IL-4R抑制劑聯(lián)合用藥在乳腺癌化療藥物的中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

免疫系統(tǒng)是腫瘤微環(huán)境串?dāng)_的主要參與者。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）占腫瘤總量的50％，是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的主要免疫細(xì)胞群，其特性旨在促進(jìn)腫瘤生長和血管生成，組織重塑和抑制適應(yīng)性免疫。巨噬細(xì)胞對各種外部信號有較高的可塑性，并參與先天性和過繼性免疫反應(yīng)。根據(jù)存在的微環(huán)境信號，巨噬細(xì)胞被極化為兩種不同的表型，即經(jīng)典激活的（M1）或替代激活的（M2）巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）與極化的M2非常相似。臨床病理研究表明，TAM在腫瘤中的積累與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。在人類乳腺癌中，高TAM密度與不良預(yù)后相關(guān)。多年來，對TAM在乳腺癌進(jìn)展中的作用的研究已確定TAM能夠誘導(dǎo)血管生成，重塑腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)以協(xié)助侵襲，對乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行建模以逃避宿主免疫系統(tǒng)并向腫瘤微環(huán)境募集免疫抑制性白細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞源自干擾素γ（IFN-γ）或脂多糖（LPS）刺激，并分泌炎性細(xì)胞因子（例如IL-6，IL-12，活性氧（ROS），活性氮（RN）和TNF-α） 。經(jīng)過驗證的人類M1巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記包括高水平的CD14和CD16，CD64，CD86和HLA-DRα。M2巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步分為M2a，M2b和M2c巨噬細(xì)胞。M2a巨噬細(xì)胞來自IL-4或IL-13刺激，并釋放基質(zhì)重塑細(xì)胞因子。CD206和CD86的表達(dá)升高是巨噬細(xì)胞M2a的驗證表型標(biāo)記。M2b巨噬細(xì)胞是由免疫復(fù)合物與IL-1β或LPS刺激相結(jié)合產(chǎn)生的，與M2a巨噬細(xì)胞一樣，它們也參與傷口愈合。免疫抑制性M2c巨噬細(xì)胞是IL-10，TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子β），糖皮質(zhì)激素或免疫復(fù)合物豐富的環(huán)境的產(chǎn)物。巨噬細(xì)胞M2C進(jìn)一步產(chǎn)生IL-10和基質(zhì)重塑因子如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。高表達(dá)的CD163表達(dá)是M2c極化的有效標(biāo)志。

IL-4是一種主要由2型T輔助細(xì)胞(Th2)分泌的多功能細(xì)胞因子，可特異性地與靶細(xì)胞表面的IL-4受體(interleukin-4 receptor, IL-4R)結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用。IL-4可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的IL-4R，激活JAK1/STAT6信號通路。影響腫瘤周圍巨噬細(xì)胞的極化和功能，從而影響腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸，最終引起腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

在乳腺癌微環(huán)境中，IL-6參與促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M1極化，但 IL-6 也被證明能啟動腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，激活細(xì)胞膜表面的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白( gp130) ，誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3( signal transducer and activator of transcription 3，STAT3) 活化，激活I(lǐng)L -6 /STAT3 信號通路，IL-6與IL-6受體α鏈結(jié)合并通過gp130受體轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號，該受體募集Jak2酪氨酸激酶以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）轉(zhuǎn)錄因子。活化的STAT3誘導(dǎo)IL-6靶基因，例如巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)3的抑制劑。此通路激活后，導(dǎo)致Twist 表達(dá)升高，從而降低E-cadherin 表達(dá)，升高N-cadherin 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖和遷移。

IL-4已經(jīng)被證明參與促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化，而IL-6在腫瘤發(fā)展早期，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化，分泌促炎因子和趨化因子，抑制腫瘤的發(fā)展，而隨著IL-6的累積，可通過STAT3，STAT6和BATF轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用增強(qiáng)IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2極化，目前在乳腺癌治療藥物中尚無特異性針對IL-6的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容