[發明專利]含金團簇的物質在制備預防和治療阿茲海默病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010955113.2
• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN111848472A
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 孫濤壘
• 申請（專利權）人: 深圳深見醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C323/58
• 分類號: C07C323/58;C07C323/59;C07C319/02;C07D207/16;C07C321/04;C07C321/26;A61K31/555;A61K31/198;A61K31/401;A61K31/095;A61P25/16;A61P25/28;C07K5/062
• 代理公司: 廣州駿思知識產權代理有限公司 44425
• 代理人: 吳靜芝

本發明公開了含金團簇的物質在制備預防和治療阿茲海默病藥物中的應用，所述含金團簇的物質包括金團簇及其外部包覆的配體Y。本發明的含金團簇的物質在抑制Aβ聚集的體外實驗表現出優異的抑制Aβ聚集效果，在Aβ誘導的AD細胞模型實驗中對改善細胞存活率表現出優異效果，在AD的轉基因小鼠模型中，對改善小鼠認知行為能力、抑制腦內老年斑的形成等均有顯著作用，并且在動物層面也具有良好的生物安全性，可用于制備預防和治療阿茲海默病的藥物。

本申請是申請日為2017年7月20日、優先權日為2016年8月5日、申請號為201710595672.5、名稱為“含金團簇的物質在制備預防和治療阿茲海默病藥物中的應用”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及納米藥物技術領域，特別是涉及金團簇在制備預防及治療阿茲海默病的藥物中的新的醫藥用途。

背景技術

神經退行性疾病是人類健康的重大威脅之一，其共通的病理特征是神經細胞內存在蛋白質異常纏結及淀粉樣纖維化變性，以及與之相關的神經細胞凋亡及神經功能損傷。阿茲海默病(AD)是其中最典型的一種，其臨床表現以記憶與認知功能障礙以及人格和行為改變為特征，主要發病于老年人，且發病率隨著年齡的增大而增大，65歲以上人群發病率為5％，而80歲以上人群則高達30％以上。因此，隨著人類壽命的延長和人口老齡化的加劇，AD的患病人數持續增加，迄今已有超過四千萬患者，預計2050年將達到1.5億。僅美國，照顧AD病人的費用每年就已超過2000億美元，為癌癥的2倍，使其成為世界上最昂貴的疾病。然而，其病因迄今未知。在臨床治療方面，雖然已有幾種藥物被美國FDA批準用于輕度或中度AD的治療，但這些藥物都屬于神經遞質調節類藥物，僅能暫時改善患者的認知功能，停藥之后會很快反彈，目前尚無任何藥物能終止或逆轉其病理進程。因此，開發新型AD預防與治療藥物具有重大意義。

研究發現：腦內老年斑的形成是AD的基本病理特征之一，作為其主要組成物質的β-淀粉樣蛋白(Aβ)是由36-43個氨基酸組成的多肽，是纖維化蛋白前體蛋白(APP)的水解產物，其中Aβ(1-40)的含量約占Aβ總量的90％以上。當前研究已明確，雖然Aβ有正常的生理功能，可通過調控膽堿酯酶的催化活性調控神經突觸間的乙酰膽堿能信號傳遞，但Aβ在腦內的過度聚集與纖維化可引起神經突觸功能障礙，及后續的繼發性炎癥反應，導致神經元功能喪失和死亡。因此，研發能夠抑制Aβ的聚集及纖維化，阻斷其神經毒性的物質是AD藥物研發的重要思路之一。

金納米粒子是尺寸為納米級(研究中所用的金納米粒子的金核直徑通常大于3nm)的金顆粒，因其具有獨特的光學和電學性質，良好的生物相容性，并易于表面修飾，廣泛應用于生物傳感器、醫學成像和腫瘤檢測等生物及醫學相關領域。由于其化學惰性和巨大的比表面，以及具有低濃度下穿透血腦屏障的能力，金納米粒子也作為藥物載體用于藥物定向輸運、藥物可控釋放等方面的研究。近年來，有研究將金納米粒子與對纖維化蛋白的聚集有抑制作用的特定配體(如雜多酸、特定序列的多肽等)結合，在抑制蛋白纖維化變性的體外實驗中取得一定效果(Y.H.Liao,Y.J.Chang,Y.Yoshiike,Y.C.Chang,Y.R.Chen,Small2012,8,3631；Y.D.Alvarez,J.A.Fauerbach,J.V.Pellegrotti,T.M.Jovin,E.A.Jares-Erijman,F.D.Stefani,Nano Letters 2013,13,6156；S.Hsieh,C.W.Chang,H.H.Chou,Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2013,112,525)，但細胞模型的結果表明，雖然金納米粒子(金核尺寸5nm以上)與對纖維化蛋白損傷細胞具有保護作用的化合物共同使用時對細胞存活率提升存在一定協同作用(N.Gao,H.Sun,K.Dong,J.Ren,X.Qu,Chemistry-AEuropean Journal 2015,21,829)，但其單獨使用時作用并不明顯。AD動物模型層面的實驗則未見報道。并且在這些研究中，金納米粒子主要作為藥物載體使用，而不是起效成分。