[發明專利]一種化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010952164.X
• 申請日: 2020-09-11
• 公開（公告）號: CN112028888B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發明（設計）人: 余文穎;查放
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D471/04;C07D219/06;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/55;A61K31/437;A61K31/4545;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 劉艷艷

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種巴多昔芬類似化合物及其制備方法和用于GP130小分子抑制劑等用途，該巴多昔芬類似化合物為式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或酯，涉及腫瘤相關活性等方面的應用，特別是制備預防和/或治療與腫瘤有關疾病的藥物中的應用，尤其是結直腸癌。

技術領域

本發明涉及一類新型GP130小分子抑制劑，具體涉及一種巴多昔芬類似化合物及其制備方法和用途，特別是在腫瘤相關活性等方面的應用，屬于藥學技術領域。

背景技術

白細胞介素-6(IL-6)在多種人類腫瘤組織中被發現高表達，包括結直腸癌，直腸癌，多發性骨髓瘤，肝細胞癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌等。它可以通過調節與腫瘤存活，增殖，凋亡，血管生成，侵襲和轉移等相關的信號通路來參與腫瘤的發生、發展進程。

當細胞外IL-6與其細胞膜上的IL-6Rα受體結合并生成IL-6/IL-6Rα二聚體后，會繼續募集其細胞膜上的IL-6β受體，GP130，形成IL-6/IL-6Rα/GP130異三聚體，該異三聚體在同源二聚化后會啟動細胞內的IL-6信號傳導，激活下游JAK/STAT3、Ras/Raf/MEK/ERK等相關信號級聯。其中，JAK/STAT3信號通路在促進腫瘤發展中發揮更主要的作用。細胞內信號傳導開啟后，JAK激酶會向GP130的細胞質結構域部分聚集，并在將胞漿中的酪氨酸殘基磷酸化的同時發生自磷酸化而激活。隨后，信號轉導與轉錄激活子STAT3蛋白會被酪氨酸殘基磷酸化為其活化形式p-STAT3。p-STAT3二聚化后會向細胞核轉移，并與相應DNA片段結合，誘導致癌相關基因Cyclin D1、Bcl-2等的表達。

巴多昔芬是一種FDA批準的選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，用于預防和治療絕經后的骨質疏松癥。

發明內容

目的：本發明提供一類巴多昔芬類似化合物及其制備方法和用途，研究表明，IL-6/GP130/STAT3信號通路與腫瘤發生，存活以及耐藥性相關。目前，絕大多數研究都集于抑制下游JAK和STAT3的活化，而靶向信號通路上游IL-6/IL-6Rα/GP130信號轉導復合物的研究十分有限。考慮到該復合物在信號傳導中的重要作用，抑制IL-6/GP130之間的蛋白-蛋白相互作用可能為癌癥治療提供新的策略。利用多重配體同時對接和藥物重新定位方法，發現巴多昔芬可以作為新型GP130小分子抑制劑，并阻斷IL-6/GP130之間的蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑。

本發明以Bazeoxifene巴多昔芬(BF)為先導化合物，使用不同的吲哚多環骨架取代BF的上環，以期獲得更佳抗腫瘤小分子系列化合物。

技術方案：為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

第一方面，通過一類化合物，為式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或酯：

其中，A環可以是五、六、七元飽和或者不飽和雜環，環內存在一到兩個雜原子，雜原子指N、O、S；

R1為A環上的一個或多個取代基，各自獨立地選自氫、C1～C3烷基、羥基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基；

A環與苯環之間由若干個烷氧基連接，n＝1-3；

B環為飽和或者不飽和六元環，環內存在一到兩個雜原子，V、W、X、Y各自獨立地選自C、N、O或S；Z選自C或N；

R2為B環上的一個或多個取代基，各自獨立地相同或不同，選自氫、鹵素、C1～C3烷基、羥基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，所述鹵素指氟、氯、溴或碘。

對于A環