[發(fā)明專利]一種注射用奧美拉唑鈉致基因突變雜質(zhì)的檢測(cè)方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010951405.9
• 申請(qǐng)日: 2020-09-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112051344A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李精云;唐雪楓;吳玉江;李兵;張金鴿;童迎霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 峨眉山通惠制藥有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34
• 代理公司: 成都正煜知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51312
• 代理人: 李龍

本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用奧美拉唑鈉致基因突變雜質(zhì)的檢測(cè)方法，涉及藥物分析領(lǐng)域，采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)注射用奧美拉唑鈉中的奧美拉唑氮氧亞砜雜質(zhì)、奧美拉唑氮氧砜雜質(zhì)，所述色譜條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以水為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，檢測(cè)時(shí)長(zhǎng)15min，色譜柱柱溫為33?37℃，流動(dòng)相流速為0.98?1.02ml/min；所述質(zhì)譜在質(zhì)譜檢測(cè)器中進(jìn)行，質(zhì)譜檢測(cè)器參數(shù)為：掃描模式為ESI(?)、MRM模式，接口溫度：300℃，DL溫度：250℃，加熱塊溫度：400℃，加熱器流量：10.0L/min，干燥器流量：10.0L/min，霧化器流量：3.0L/min。本發(fā)明采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用，能將注射用奧美拉唑鈉藥品中2種基因毒性雜質(zhì)準(zhǔn)確定量，本發(fā)明方法專屬性強(qiáng)，靈敏度高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用奧美拉唑鈉致基因突變雜質(zhì)的檢測(cè)方法。

背景技術(shù)

奧美拉唑鈉，英文名稱：Omeprazole Soidum，化學(xué)名稱：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基- 3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽一水合物，結(jié)構(gòu)式為：

奧美拉唑鈉臨床應(yīng)用廣泛，該物質(zhì)是一種質(zhì)子泵抑制劑，可通過(guò)與胃壁細(xì)胞H、K-ATP 酶共價(jià)結(jié)合，抑制該酶的活性、胃酸的分泌，普遍應(yīng)用于胃食管反流病、消化性潰瘍等相關(guān)性疾病的治療，且療效較好。

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)、注射用奧美拉唑鈉參比制劑的情況，對(duì)注射用奧美拉唑鈉原料的生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑等綜合分析判斷獲知，奧美拉唑氮氧亞砜雜質(zhì)(雜質(zhì)E)和奧美拉唑氮氧砜雜質(zhì)是生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的潛在的基因毒雜質(zhì)(二者均含有基因毒性警示結(jié)構(gòu)片段N-氧化芳香環(huán)結(jié)構(gòu))，其結(jié)構(gòu)式分別為：

雜質(zhì)E(奧美拉唑氮氧亞砜雜質(zhì))

奧美拉唑氮氧砜雜質(zhì)

基因毒性雜質(zhì)在很低的濃度下可誘導(dǎo)基因突變導(dǎo)致染色體斷裂和重拍，具有潛在的致癌性，而目前中國(guó)藥典未對(duì)注射用奧美拉唑鈉中上述雜質(zhì)進(jìn)行控制和研究；EP和BP雖對(duì)奧美拉唑鈉原料中雜質(zhì)E(奧美拉唑氮氧亞砜)進(jìn)行控制，僅是按照一般雜質(zhì)進(jìn)行控制。ICHQ3A (1996年)、ICHQ3AB(1996年)、EMA(2006年：遺傳毒性雜質(zhì)限度指南)、EMA(2008 年：關(guān)于遺傳毒性雜質(zhì)限度指南的問(wèn)答)、FDA(工業(yè)指南：藥物和產(chǎn)品中致突變、致癌性雜質(zhì))、ICHM7(評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在的致癌性風(fēng)險(xiǎn)) 等相關(guān)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則，明確指出需對(duì)藥物中的潛在的致突變雜質(zhì)進(jìn)行研究控制，以降低患者致癌性風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合ICHM7可接受攝入量，按治療時(shí)長(zhǎng)大于1-12個(gè)月，胃潰瘍類藥物的 TTC閾值為20μg/天，而注射用奧美拉唑鈉的日劑量為40mg或80mg，因此，推算得出這兩種潛在基因毒雜質(zhì)的限度為不得過(guò)0.025％。而目前的現(xiàn)有技術(shù)高效液相色譜法靈敏度，無(wú)法滿足對(duì)很低濃度的基因毒性雜質(zhì)的準(zhǔn)確定量。

因此，提供一種注射用奧美拉唑鈉中2種潛在基因毒性雜質(zhì)高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)法，能對(duì)奧美拉唑氮氧亞砜雜質(zhì)和奧美拉唑氮氧砜雜質(zhì)準(zhǔn)確測(cè)定，從而有效保證注射用奧美拉唑鈉產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥安全，成為了本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種注射用奧美拉唑鈉致基因突變雜質(zhì)的檢測(cè)方法，以解決現(xiàn)有檢測(cè)技術(shù)無(wú)法滿足對(duì)很低濃度的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確定量的技術(shù)問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：