[發明專利]一種制備鉀離子競爭性阻滯劑中間體的方法

有效

• 申請號: 202010948975.2
• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN112094219B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 黃志寧;周章濤;葉偉平;費安杰;米成根;楊曼欣
• 申請（專利權）人: 廣東萊佛士制藥技術有限公司
• 主分類號: C07D207/36
• 分類號: C07D207/36;C07C229/30;C07C227/18
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 聶稻波

一種合成新型鉀離子競爭性阻滯劑fexuprazan的關鍵中間體化合物1的方法，屬于醫藥中間體合成領域。本發明的目的是為了解決化合物1的制備成本高、收率低等問題，進一步提高產能，降低生產成本。本發明的方法以2,4?二氟芐胺為原料，依次經過縮合反應、芐基保護、堿性條件成環、甲基化、脫保護等，得到目標產品。本發明合成化合物1方法，采用了新穎的工藝路線，收率大于50％，具有路線新穎、反應條件溫和、成本低廉等特點。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體有機化學合成領域，具體涉及一種新型鉀離子競爭性阻滯劑fexuprazan的關鍵中間體的合成方法。

背景技術

糜爛性食管炎是消化系統常見的一類疾病，大多數因為胃酸倒流或者膽汁反流引起。目前，市場上針對該疾病的主要藥物有泮托拉唑、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、埃索美拉唑等。其中，以埃索美拉唑治療效果最佳。

韓國Daewoong制藥公司近日在2020年消化疾病周(DDW)上首次公布新型胃食管反流病藥物fexuprazan的III期臨床數據，該藥物是一種新型的鉀離子競爭性阻滯劑，證實fexuprazan具有顯著抑制胃酸分泌的療效，且在緩解燒心以及其他非特異性癥狀上，甚至比埃索美拉唑更優。值得一提的是，fexuprazan摘要被評為美國腸胃病協會(AGA)選定的全部海報展示的TOP 10％摘要，并被選為DDW期間展示的杰出海報。

由于fexuprazan非常有望成為下一個抗酸分泌劑市場中的全球暢銷藥物，因而其中間體的合成也會成為重要的研究課題之一。

其中，4-甲氧基吡咯衍生物(結構如下所示)為fexuprazan的一個關鍵中間，該結構通過磺酰胺化、還原、氧化、還原胺化即可得到fexuprazan原料藥。

fexuprazan關鍵中間體化合物1結構式

專利US20200181079A1公開了fexuprazan關鍵中間體化合物I的制備方法，具體路線如下所示：

該路線起始物料比較昂貴；雖然路線簡短，但在成吡咯環和甲基化步驟收率較低，難以滿足制藥工業的需求。

發明內容

針對現有的合成路線物料昂貴，收率低等特點，本發明提供了用于制備化合物1的一種新方法。

本發明提供的制備化合物1的方法，所述方法包括：以2,4-二氟芐胺為原料，經過縮合反應、芐基保護、堿性條件成環、甲基化、脫保護，得到化合物1，反應過程如下合成路線所示，

其中，R為有機取代基團；優選的，R為芐基或者取代芐基。

根據本發明的一種實施方式，所述方法包括以下步驟：

S1、以2,4-二氟芐胺為原料，和丙二酸二甲酯、縮合劑進行縮合，得到式2所示的化合物。

S2、在堿的作用下，式2所示的化合物和溴化芐發生取代反應，得到式3所示的化合物。

S3、在堿的作用下，式3所示的化合物成環，得到式4所示的化合物；

S4、在堿的作用下，式4所示的化合物和甲基化試劑進行甲基化，得到式5所示的化合物；

S5、式5所示的化合物進一步脫保護，得到化合物1。

根據本發明的一種實施方式，在上述合成路線中，R為芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基中的任一種；由于當R為芐基時，成本較低，因而是優選的。