[發明專利]一種制備鉀離子競爭性阻滯劑中間體的方法

有效

• 申請號: 202010948975.2
• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN112094219B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 黃志寧;周章濤;葉偉平;費安杰;米成根;楊曼欣
• 申請（專利權）人: 廣東萊佛士制藥技術有限公司
• 主分類號: C07D207/36
• 分類號: C07D207/36;C07C229/30;C07C227/18
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 聶稻波

1.制備化合物1的方法，所述方法包括：以2,4-二氟芐胺為原料，經過縮合反應、芐基保護、堿性條件成環、甲基化、脫保護，得到化合物1，反應過程如下合成路線所示：

，

其中，R為芐基或取代芐基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

S1、以2,4-二氟芐胺為原料，和丙二酸二甲酯、縮合劑進行縮合，得到式2所示的化合物；

S2、在堿的作用下，式2所示的化合物和溴化芐發生取代反應，得到式3所示的化合物；

S3、式3所示的化合物在堿的作用下成環，得到式4所示的化合物；

S4、式4所示的化合物在堿的作用下和甲基化試劑進行甲基化，得到式5所示的化合物；

S5、式5所示的化合物進一步脫保護，得到化合物1。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，

所述R為芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基。

4.根據權利要求1或2所述方法，其特征在于，R為芐基。

5.根據權利要求2所述方法，其特征在于，在步驟S1中，所述縮合劑包括原甲酸三乙酯、原甲酸三乙酯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛中的至少一種。

6.根據權利要求2所述方法，其特征在于，在步驟S1中，所述縮合劑為N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。

7.根據權利要求2所述方法，其特征在于，在步驟S1中，所述2,4-二氟芐胺、丙二酸二甲酯、縮合劑三者的摩爾比為0.8-1.2：1.8-2.2：1。

8.根據權利要求2所述方法，其特征在于，在步驟S1中，所述2,4-二氟芐胺、丙二酸二甲酯、縮合劑三者的摩爾比為0.9-1.1：1.9-2.1：1。

9.根據權利要求2所述方法，其特征在于，在步驟S1中，所述2,4-二氟芐胺、丙二酸二甲酯、縮合劑三者的摩爾比為1.1：2.0：1。

10.根據權利要求2所述方法，其特征在于，在步驟S2中，所述堿包括無機堿和有機堿。

11.根據權利要求10所述方法，其特征在于，所述無機堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的至少一種；所述有機堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的至少一種。

12.根據權利要求11所述方法，其特征在于，所述堿為碳酸銫。

13.根據權利要求12所述方法，其特征在于，式2所示的化合物和溴化芐的摩爾比為1：1.0-2.0。

14.根據權利要求12所述方法，其特征在于，式2所示的化合物和溴化芐的摩爾比為1：1.0-1.5。

15.根據權利要求12所述方法，其特征在于，式2所示的化合物和溴化芐的摩爾比為1：1.05。

16.根據權利要求2所述方法，其特征在于，在步驟S3中，所述堿包括雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鉀、N，N-二異丙基氨基鋰中的至少一種。

17.根據權利要求2所述方法，其特征在于，所述堿為雙(三甲基硅基)氨基鈉。

18.根據權利要求2所述方法，其特征在于，式3所示的化合物與堿的摩爾比為1：1.5-3.0。