[發(fā)明專利]香豆素靶向控釋納米凝膠及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010943234.5
• 申請日: 2020-09-09
• 公開（公告）號: CN112076149B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮傳良;趙常利;竇曉秋
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/36;A61K47/18;A61K31/37;A61P35/00
• 代理公司: 上海段和段律師事務(wù)所 31334
• 代理人: 李佳俊;郭國中

本發(fā)明公開了一種香豆素靶向控釋納米凝膠及其制備方法；所述香豆素靶向控釋納米凝膠由氨基酸衍生物凝膠因子、香豆素化合物和透明質(zhì)酸鈉組成。具體是將香豆素化合物、氨基酸衍生物凝膠因子、透明質(zhì)酸鈉溶于去離子水并充分混合，加熱混合溶液促進(jìn)各成分充分溶解至溶液透明，然后靜置冷卻實現(xiàn)各組分共組裝形成凝膠；將所獲凝膠用超聲波細(xì)胞破碎儀超聲，即得香豆素靶向控釋納米凝膠。本發(fā)明不僅可以實現(xiàn)香豆素藥物至腫瘤組織的靶向遞送，而且還能響應(yīng)腫瘤組織周圍的酸性微環(huán)境實現(xiàn)香豆素藥物可控釋放，從而增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的累積，提高抗腫瘤藥物療效，同時進(jìn)一步降低毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)療藥物領(lǐng)域，具體涉及一種香豆素靶向控釋納米凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥是世界上最難治愈的疾病之一，具有較高的死亡率。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報告，2030年將有1300多萬人死于癌癥。據(jù)估計全球五分之一的人會在75歲前患癌癥。癌細(xì)胞具有無限增殖、接觸抑制現(xiàn)象喪失、癌細(xì)胞間粘著性減弱、易于被凝集素凝集和粘壁性下降等特點，因此很難得到有效控制，這也是癌癥問題難以攻克的原因。癌癥有多種治療方法，包括放療、化療、熱療及基因治療等。化療是最常用和基本的治療方法之一，常用化療藥物如紫杉醇、阿霉素、長春堿和順鉑等能夠有效地治療某些類型的癌癥，但存在急性毒性及耐藥性等問題，導(dǎo)致免疫力下降、白細(xì)胞減少、肝臟損傷、惡心嘔吐、脫發(fā)等嚴(yán)重副作用的發(fā)生。香豆素類化合物已被證實具有多種藥理活性，包括抗炎，抗氧化，抗病毒，抗菌，抗結(jié)核，抗癌，抗高血脂和抗膽堿酯酶活性等。香豆素類化合物通過阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自由基清除、調(diào)節(jié)雌激素受體或抑制DNA相關(guān)的酶(如拓?fù)涿?、抗血管生成活性等各種機制在癌癥形成的不同階段表現(xiàn)出抗腫瘤活性，而且具有較低的副作用，是一類具有廣泛應(yīng)用前景的抗癌藥劑。然而香豆素類化合物在水中溶解度小，口服無法吸收，靶向性差，因此可利用率大大降低，需要借助靶向藥物遞送系統(tǒng)才能高效發(fā)揮其功能。

藥物遞送系統(tǒng)可以增溶難溶性藥物、增加藥物在血液中的循環(huán)時間、具有腫瘤靶向性、降低全身毒性，聚合物膠束、脂質(zhì)體、樹狀分子、納米粒、納米凝膠等都已被證明可以作為抗腫瘤藥物的載體。透明質(zhì)酸是一種天然存在的酸性黏多糖，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞吸附、生長分化、潤滑關(guān)節(jié)、促進(jìn)血管生成和促進(jìn)傷口愈合等多種生理功能。透明質(zhì)酸對細(xì)胞表面的膜整合蛋白CD44具有高度親和力，CD44在多種腫瘤細(xì)胞的表達(dá)比相應(yīng)正常組織高，是實現(xiàn)靶向藥物遞送的一個重要靶點。對于大多數(shù)的正常細(xì)胞表面的CD44處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，與透明質(zhì)酸的親和力較差；而腫瘤細(xì)胞表面的CD44處于高度活化狀態(tài)，從而使其能與透明質(zhì)酸結(jié)合。中國發(fā)明專利CN103006560B提供了一種透明質(zhì)酸寡聚糖包裹紫杉醇脂質(zhì)體及制備方法，通過透明質(zhì)酸靶向腫瘤細(xì)胞表面CD44受體，提高了紫杉醇在腫瘤部位的濃度，增強了其生物利用度。

基于香豆素的抗腫瘤活性，中國發(fā)明專利CN106187985B提供了一種具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素類化合物4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛，對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞生長具有明顯的抑制作用。中國發(fā)明專利CN106674176B提供了一種7-取代-4-芳基香豆素類化合物，對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、乳腺癌細(xì)胞MCF-7、肺癌細(xì)胞A459都具有很強的增殖抑制活性。這些藥劑均不具備靶向性，直接口服或作為化療藥物輸注將使其藥物活性大大降低，無法達(dá)到治療目的。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種基于香豆素類抗癌藥物的靶向控釋納米凝膠及其制備方法。該納米凝膠由透明質(zhì)酸、香豆素化合物和氨基酸衍生物凝膠因子組成，不僅可以實現(xiàn)香豆素藥物至腫瘤組織的靶向遞送，而且還能響應(yīng)腫瘤組織周圍的酸性微環(huán)境實現(xiàn)香豆素藥物可控釋放，從而增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的累積，提高抗腫瘤藥物療效，同時進(jìn)一步降低毒副作用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：

本發(fā)明涉及一種香豆素靶向控釋納米凝膠，由氨基酸衍生物凝膠因子、香豆素化合物和透明質(zhì)酸鈉共組裝形成。

所述氨基酸衍生物凝膠因子結(jié)構(gòu)通式為：