[發明專利]一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法

在審

• 申請號: 202010941599.4
• 申請日: 2020-09-09
• 公開（公告）號: CN112010810A
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;張小偉;趙磊;王向華
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發明涉及化學醫藥技術領域，具體涉及一種一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法。所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，包括以下步驟：(1)化合物I和化合物II進行取代反應，得到化合物III的反應液；(2)將丙烯酰胺加入到化合物的III反應液中，在Heck反應條件下得到化合物IV的反應液；(3)在化合物IV的反應液中先加入活性炭進行脫色處理，再加入不良溶劑進行析晶，得到白色化合物IV，即利匹韋林中間體。本發明的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，科學合理，簡單易行，提高了產品的純度和收率，適合大規?；a。

技術領域

本發明涉及化學醫藥技術領域，具體涉及一種一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法。

背景技術

鹽酸利匹韋林(rilpivrine hydrochloride)是由美國強生公司下屬的蒂博泰克公司(Tibotec Therapeutics)開發的新型非核苷類逆轉錄酶抑制劑(non-nucleosidereverse transcriptase inhibitor,NNRTI)，用于艾滋病的治療，商品名為Edurant，于2011年5月20日獲美國FDA批準上市，具有易合成、抗病毒活性強、口服生物利用度高、安全性好等特點。Rilpivirine的結構式如式1所示：

根據其API的結構式逆分析發現，其主要有三部分組成，如下圖所示：

其對應得的結構片段為三個重要的化合物，分別為4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(CAS：244768-32-9)，4-溴-2,6-二甲基苯胺(CAS：24596-19-8)和丙烯腈(CAS：107-13-1)，三者按一定次序反應后成鹽即可得鹽酸利匹韋林。鹽酸利匹韋林的各種合成方法已在文獻(利匹韋林合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志，2016,47(03):352-354.)中進行了詳細的描述，其中采用丙烯腈作為起始物料的路線中均不可避免的出現Z式異構體難以清除的問題，且由于所用的丙烯腈為B級有機劇毒品，毒性大，受公安部門管制，使工業上規?；a受限，因此選擇使用丙烯酰胺(CAS：79-06-1)代替丙烯腈進行鹽酸利匹韋林的工業化生產。

在化學反應過程中隨著主成分的生成總會伴隨著或多或少的副反應及未充分反應掉的原料，在實際的生產過程中為了控制成本及簡化操作一直是后處理需要解決的問題，因此選擇合適的反應后處理方式顯得尤為重要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，科學合理，簡單易行，提高了產品的純度和收率，適合大規模化生產。

本發明所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，包括以下步驟：

(1)化合物I和化合物II進行取代反應，得到化合物III的反應液；

(2)將丙烯酰胺加入到化合物的III反應液中，在Heck反應條件下得到化合物IV的反應液；

(3)在化合物IV的反應液中先加入活性炭進行脫色處理，再加入不良溶劑進行析晶，得到白色化合物IV，即利匹韋林中間體；

化學反應式如下：

化合物I是4-溴-2,6-二甲基苯胺；

化合物II是4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈；

化合物III是4-[[4-[(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基]-2-吡啶]氨基]-苯甲腈；

化合物IV是3-{4-[2-(4-(氰基-苯基氨基)-1-氧-嘧啶-4-基氨基]-3,5-二甲基-苯基}-丙烯酰胺(E)。