[發明專利]一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法

在審

• 申請號: 202010941599.4
• 申請日: 2020-09-09
• 公開（公告）號: CN112010810A
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;張小偉;趙磊;王向華
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

1.一種一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)化合物I和化合物II進行取代反應，得到化合物III的反應液；

(2)將丙烯酰胺加入到化合物的III反應液中，在Heck反應條件下得到化合物IV的反應液；

(3)在化合物IV的反應液中先加入活性炭進行脫色處理，再加入不良溶劑進行析晶，得到白色化合物IV，即利匹韋林中間體；

化學反應式如下：

化合物I是4-溴-2,6-二甲基苯胺；

化合物II是4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈；

化合物III是4-[[4-[(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基]-2-吡啶]氨基]-苯甲腈；

化合物IV是3-{4-[2-(4-(氰基-苯基氨基)-1-氧-嘧啶-4-基氨基]-3,5-二甲基-苯基}-丙烯酰胺(E)。

2.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(1)中，取代反應在無縛酸劑或加堿的條件下進行，所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、LiHMDS、醋酸鉀、醋酸鈉、氟化鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種；堿與化合物I的摩爾比為1-2:1。

3.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(1)中，取代反應在極性非質子溶劑中進行，所述的極性非質子溶劑為乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜中的一種；極性非質子溶劑與化合物1的體積重量比為(5-10)mL:1g。

4.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(1)中，取代反應溫度為80-100℃。

5.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(1)中，化合物I和化合物II的摩爾比為1:0.95-1。

6.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(2)中，Heck反應條件為：

鈀源為四(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1'-雙(二-叔丁基膦)二茂鐵二氯合鈀中的一種；鈀源與化合物I的摩爾比為0.005-0.01:1；

堿為甲醇鈉、醋酸鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中一種；堿與化合物I的摩爾比為1-2:1。

7.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(2)中，丙烯酰胺和化合物I的摩爾比為1-1.5:1。

8.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(2)中，Heck反應溫度為100-110℃。

9.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(3)中，脫色溫度為80-100℃，析晶溫度為-10-10℃。

10.根據權利要求1所述的一鍋法制備高純度利匹韋林中間體的方法，其特征在于：步驟(3)中，不良溶劑為水、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。