[發明專利]一種改進的托法替布合成方法及雜質制備方法

在審

• 申請號: 202010933890.7
• 申請日: 2020-09-08
• 公開（公告）號: CN112094274A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 金燕芬;楊建科;孫麗蕊;方秋;鮑粵華
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種改進的托法替布合成方法及雜質制備方法。該改進后的托法替布合成方法通過控制反應液的pH值，將雜質式A分解成化合物II，同時使反應液中的甲酸以鹽的方式存在，易于除去，有效地提高了反應產率與托法替布質量。同時該發明還提供了一種雜質式A的合成方法，可通過該方法合成雜質式A，對托法替布的質量進行檢測和控制。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一種改進的托法替布合成方法及雜質制備方法。

背景技術

托法替布(Tofacitinib)，化學名為N-甲基-N-[(3R,4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由輝瑞開發的一種JAK抑制劑，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。目前，托法替布被廣泛地用于類風濕性關節炎的治療，同時也可以作為自身免疫性疾病藥物和免疫抑制劑。

托法替布的化合物專利CN1195755C公開了一種合成方法，如下所示。

該反應路線收率較高、工藝穩定、原料易得。但是在脫芐基反應需要在氫氣加壓條件下反應，對設備安全要求較高，有較大的安全隱患，不利于工業生產。

為了解決上述技術缺陷，CN105348287、CN106146517等專利公開了使用甲酸、甲酸銨作為氫源，代替氫氣進行脫芐基還原反應。

其中，CN106146517的反應路線如下所示。

這些使用甲酸或甲酸銨的技術方案雖然避免使用了氫氣，而且縮短了反應時間，但是也引入了缺陷。甲酸或甲酸銨在加熱的情況下容易與還原產物反應，生成酰胺化雜質，且該雜質與托法替布的性質相近，難以去除。尤其在大批量生產時，該工藝雜質會隨反應當量的增加顯著增加，嚴重影響托法替布的品質。此外，在托法替布的后續處理中，當pH的堿性過高或者過低時會使托法替布降解，從而影響產率。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中易產生難分離雜質且后處理工藝會導致托法替布降解的缺陷，提供一種改進的托法替布合成方法及雜質制備方法。

為實現上述目的所采取的技術方案為：

本發明還提供了一種改進的托法替布合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)化合物I加熱條件下在溶劑中與甲酸或甲酸銨，在第一催化劑作用下反應；

2)將步驟1)所得反應液過濾，向濾液中加堿調節pH至堿性，反應完全后，經水洗萃取分液，得到化合物II；

3)化合物II與氰基乙酸乙酯在第二催化劑作用下反應；反應完全后，用弱堿性水洗滌萃取得到托法替布粗品；

作為優選，所述步驟1)的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇中的一種。所用的溶劑也可以是其他常用的醇類溶劑或者質子型溶劑，例如異丙醇、丁醇、異戊醇等。

作為優選，所述步驟1)的加熱溫度為60～70℃。加熱的溫度需要控制在溶劑回流溫度附近。當所處環境發生變化時，加熱溫度可以適當升高或者降低，例如50、55、60、65、70、75、80、85℃。

作為優選，所述步驟2)中的第一催化劑為Pd/C催化劑，優選為10％Pd/C。在另一實施方式中，第一催化劑也可以是Pd(OH)₂/C。在另一實施方式中，Pd/C或Pd(OH)₂/C中Pd的質量分數不僅可以是10％，也可以是5、15、20％。