[發(fā)明專利]一種改進的托法替布合成方法及雜質(zhì)制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010933890.7 | 申請日： | 2020-09-08 |
| 公開（公告）號： | CN112094274A | 公開（公告）日： | 2020-12-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 金燕芬;楊建科;孫麗蕊;方秋;鮑粵華 | 申請（專利權(quán)）人： | 杭州華東醫(yī)藥集團新藥研究院有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 310011 浙江*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 改進 托法替布 合成 方法 雜質(zhì) 制備 | ||
1.一種改進的托法替布合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
1)化合物I加熱條件下在溶劑中與甲酸或甲酸銨，在第一催化劑作用下反應(yīng)；
2)將步驟1)所得反應(yīng)液過濾，向濾液中加堿調(diào)節(jié)pH至堿性，反應(yīng)完全后，經(jīng)水洗萃取分液，得到化合物II；
3)化合物II與氰基乙酸乙酯在第二催化劑作用下反應(yīng)；反應(yīng)完全后，用弱堿性水洗滌萃取得到托法替布粗品；
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)的加熱溫度為60～70℃。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中的第一催化劑為Pd/C催化劑，優(yōu)選為10％Pd/C。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中的堿性指pH值大于等于13，所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中的反應(yīng)溫度為50～65℃。
7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中的第二催化劑為DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中弱堿性水的pH值為7～8.5。
9.如權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中弱堿性水的pH值為8～8.5。
10.一種托法替布工藝雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，化合物II與甲酸或甲酸銨反應(yīng)得到雜質(zhì)式A；
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