[發(fā)明專(zhuān)利]一種葡萄糖生物傳感器

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010933697.3
• 申請(qǐng)日: 2020-09-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114152656A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高志強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 三諾生物傳感股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N27/327
• 分類(lèi)號(hào): G01N27/327;G01N27/30;G01N27/48
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 劉猛

本發(fā)明涉及醫(yī)療診斷技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種葡萄糖生物傳感器。本發(fā)明所述生物傳感器包括基體和位于基體上的電極；所述電極上涂覆有葡萄糖傳感膜；所述葡萄糖傳感膜由在葡萄糖脫氫酶分子表面和內(nèi)部的游離羧基和氨基處偶聯(lián)有帶有游離羧基或氨基的釕或鋨的絡(luò)合物的葡萄糖脫氫酶交聯(lián)而成。本發(fā)明對(duì)葡萄糖脫氫酶進(jìn)行化學(xué)修飾，使其可以和電極進(jìn)行直接的電子交換，以其為基礎(chǔ)制備的葡萄糖傳感膜用于葡萄糖生物傳感器中，可從根本上消除氧氣對(duì)葡萄糖檢測(cè)的制約，提高葡萄糖動(dòng)態(tài)檢測(cè)的靈敏度、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、專(zhuān)一性和抗干擾能力，并延長(zhǎng)植入式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的使用壽命。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)療診斷技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及一種葡萄糖生物傳感器。

背景技術(shù)

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活的改善，世界上越來(lái)越多的人血糖過(guò)高或罹患糖尿病，糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)病，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的統(tǒng)計(jì)，世界上有超過(guò)四億的糖尿病患者，其中中國(guó)的糖尿病患者人數(shù)就超過(guò)一億。糖尿病屬于慢性疾病，由于糖尿病患者的胰腺功能衰退，不能產(chǎn)生足夠的胰島素或者已經(jīng)不能產(chǎn)生胰島素來(lái)對(duì)血糖進(jìn)行有效地調(diào)節(jié)，導(dǎo)致糖尿病患者體內(nèi)血糖過(guò)高。長(zhǎng)期的高血糖會(huì)對(duì)人體器官造成不可修復(fù)的損害，引起并發(fā)癥，例如皮膚潰爛、失明、腎衰竭和心血管疾病。雖然現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)還沒(méi)有能夠達(dá)到根治糖尿病，但是大量的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明把糖尿病患者的血糖盡可能地控制在臨床正常范圍內(nèi)，是一個(gè)行之有效的治療方法，所以，當(dāng)前唯一能做的就是最大限度地以藥物或飲食調(diào)節(jié)，盡可能把血糖控制在正常范圍以內(nèi)，以減少和延緩糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。因此，對(duì)于糖尿病患者而言，每天進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)就成了生活的一部分。

傳統(tǒng)的血糖自我監(jiān)測(cè)是通過(guò)手指針刺采血來(lái)實(shí)現(xiàn)的，然而通過(guò)手指針刺采血的方式對(duì)血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)，除了針刺采血給糖尿病患者帶來(lái)的疼痛之外，其局限性很大，通過(guò)手指針刺采血的方式對(duì)血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)只能提供一天中某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖值，若要進(jìn)行較可靠的血糖監(jiān)控，糖尿病患者就需要每天進(jìn)行非常頻繁的指血血糖檢測(cè)，這就給他們的工作和生活帶來(lái)了極大的不便。因此，植入式葡萄糖持續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)就應(yīng)運(yùn)而生了，它為成千上萬(wàn)的糖尿病患者帶來(lái)了福音。植入式葡萄糖持續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能讓糖尿病患者更方便和更有效地對(duì)血糖進(jìn)行調(diào)控，它可以不間斷地對(duì)血糖進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)，已逐漸地成為血糖調(diào)控的有力工具。例如德康的Dexcom G5和G6以及美敦力的Guardian和iPro2.它們的工作原理是通過(guò)電化學(xué)方法檢測(cè)葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化氧化過(guò)程中氧氣被還原時(shí)生成的過(guò)氧化氫來(lái)間接地對(duì)葡萄糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)，它們依賴體液如組織液或血液中的氧氣—葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介體，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)葡萄糖的監(jiān)測(cè)，而體液中的氧氣含量(0.2-0.3毫摩爾/升)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于葡萄糖(4-11毫摩爾/升)，因此,體液中的氧氣的含量就成了制約這類(lèi)植入葡萄糖持續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)性能的主要因素，和其它植入式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)相比，它們的靈敏度普遍偏低。另外，它們的葡萄糖生物傳感器在高度生物相容的基礎(chǔ)上，必須能夠最大程度地抑制葡萄糖的通過(guò)，同時(shí)最大限度地允許氧氣的通過(guò)。眾所周知，和葡萄糖相比氧氣是疏水的，所以它們的生物相容性膜也必須是高度疏水的。但是，高度疏水的要求給生物相容性膜的設(shè)計(jì)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，雖然經(jīng)過(guò)20多年的研究和探索，但其性能還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足葡萄糖持續(xù)監(jiān)測(cè)的需要。例如，美敦力的Guardian和iPro2還需要每天進(jìn)行兩次校正，它們的工作壽命也只有一個(gè)星期。

上世紀(jì)末發(fā)展起來(lái)的人工氧化還原媒介體技術(shù)(Acc.Chem.Res.23(1990)128-134)，目前已被廣泛應(yīng)用于生物傳感器，特別是葡萄糖生物傳感器，包括各種一次性血糖檢測(cè)試紙條植入式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的葡萄糖生物傳感器，例如雅培糖尿病護(hù)理的FreeStyleLibre。由于這類(lèi)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是通過(guò)人工氧化還原媒介體對(duì)葡萄糖進(jìn)行直接的電化學(xué)檢測(cè)，其靈敏度得到了顯著的改善。另一方面，氧氣作為葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介體，不可避免地參與葡萄糖的催化氧化，成為葡萄糖監(jiān)測(cè)的一個(gè)重要的干擾因素。為了消除氧氣的干擾，人們不得不通過(guò)各種算法和引入了各種可以有效地?cái)M制氧氣的通過(guò)生物相容性膜，最大限度地消除氧氣的干擾。

發(fā)明內(nèi)容