[發(fā)明專利]一種采用微反應(yīng)器進(jìn)行脂肪醇羥基保護(hù)的工藝合成方法

有效

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• 申請日: 2020-09-08
• 公開（公告）號: CN112159379B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹洪慶;周玉
• 申請（專利權(quán)）人: 樂威醫(yī)藥（江蘇）股份有限公司
• 主分類號: C07D309/12
• 分類號: C07D309/12;B01J19/00
• 代理公司: 南京禾易知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32320
• 代理人: 張松云

本發(fā)明提出了一種采用微反應(yīng)器進(jìn)行脂肪醇羥基保護(hù)的工藝合成方法，包括如下步驟：S1、通過高低溫循環(huán)槽調(diào)整微反應(yīng)器內(nèi)溫度為10～70℃；S2、將恒流泵的吸料管口分別浸入直鏈n?鹵代醇和3,4?二氫吡喃中，設(shè)定直鏈n?鹵代醇恒流泵的流速為15～45mol/min，其中3,4?二氫吡喃與直鏈n?鹵代醇的摩爾比范圍為1.02～1.15；S3、反應(yīng)物進(jìn)入微反應(yīng)器，運(yùn)行4min后采用裝有淬滅劑的容器接收產(chǎn)品粗品；S4、將接收完畢的產(chǎn)品粗品經(jīng)分離純化后得產(chǎn)品。本發(fā)明通過應(yīng)用微通道反應(yīng)器，能夠有效提高轉(zhuǎn)化率，從傳統(tǒng)反應(yīng)收率65?71％提高到大于96％收率。反應(yīng)過程中無廢溶劑產(chǎn)生，無廢水排放，能夠連續(xù)自動化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種采用微反應(yīng)器進(jìn)行脂肪醇羥基保護(hù)的工藝合成方法。

背景技術(shù)

化學(xué)工業(yè)為人類社會創(chuàng)造了大量生產(chǎn)生活資料，提高了人們的生活質(zhì)量，但同時對人類賴以生存的環(huán)境構(gòu)成了巨大威脅。綠色化學(xué)要求化學(xué)工作者充分利用資源和能源，降低生產(chǎn)成本，減少或消除生產(chǎn)廢物排放，滿足可持續(xù)發(fā)展的要求。現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，為化學(xué)工作者改造傳統(tǒng)化工生產(chǎn)，使其綠色化，清潔化成為可能。

連續(xù)流動的管道式反應(yīng)器在許多化工領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用，隨著微加工技術(shù)的飛速發(fā)展，微反應(yīng)器技術(shù)在化工領(lǐng)域的研究和應(yīng)用引起了越來越廣泛的關(guān)注[1,2]。微反應(yīng)器是一類特殊的連續(xù)流動管道式反應(yīng)器，其管道尺寸(直徑數(shù)量級介于微米和毫米之間)大大小于傳統(tǒng)管道式反應(yīng)器。對比傳統(tǒng)反應(yīng)釜，微反應(yīng)器具有傳質(zhì)傳熱效率高，能夠精確控制反應(yīng)溫度和原料配比，安全性高，精確控制反應(yīng)時間，減少副反應(yīng)等等特殊優(yōu)勢[3-4]。利用微反應(yīng)器這些特點(diǎn)可以對現(xiàn)有的傳統(tǒng)化工生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，提高資源利用率，降低能耗，最大限度的減少污染物排放，實(shí)現(xiàn)化工生產(chǎn)的綠色化。

醇羥基的保護(hù)是一類簡單的化學(xué)反應(yīng)，常見于醫(yī)藥化工生產(chǎn)中。例如我們用四氫吡喃保護(hù)基(THP)保護(hù)6-氯-1-己醇的反應(yīng)，在實(shí)際的放大生產(chǎn)過程中，其具體生產(chǎn)工藝是：在應(yīng)釜中加入原料6-氯-1-己醇和3倍體積的乙酸乙酯，在控溫10～15度條件下，滴加原料3,4-二氫吡喃(1.1eq.)，繼續(xù)控溫并攪拌7-9小時，反應(yīng)液中原料A的GC含量(a％)小于1％，即結(jié)束反應(yīng)，經(jīng)后處理分液、萃取、水洗、干燥、濃縮和精餾后得產(chǎn)品，收率67％-75％，產(chǎn)品GC純度大于97％，生產(chǎn)1公斤產(chǎn)品同時產(chǎn)生5.36公斤廢水，2.14公斤回收乙酸乙酯，1.93公斤其他有機(jī)廢物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提出了一種采用微反應(yīng)器進(jìn)行脂肪醇羥基保護(hù)的工藝合成方法，反應(yīng)物在微反應(yīng)器內(nèi)充分反應(yīng)，從出口流出的反應(yīng)液只需簡單處理就得到合格品。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種采用微反應(yīng)器進(jìn)行脂肪醇羥基保護(hù)的工藝合成方法，包括至少8個微反應(yīng)器，1號恒流泵和2號恒流泵分別與第一微反應(yīng)器以及第二微反應(yīng)器相連，第一微反應(yīng)器以及第二微反應(yīng)器中分別通入6-氯-1-己醇和3,4-二氫吡喃，第一微反應(yīng)器以及第二微反應(yīng)器輸出口均與第三微反應(yīng)器輸入口相連，其余微反應(yīng)器與第三微反應(yīng)器依次串聯(lián)

其工藝合成方法包括如下步驟：

S1、通過高低溫循環(huán)槽調(diào)整微反應(yīng)器內(nèi)溫度為10～25℃；

S2、將1號恒流泵和2號恒流泵的吸料管口分別浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氫吡喃中，設(shè)定6-氯-1-己醇恒流泵的流速為25～35mol/min，其中3,4-二氫吡喃與6-氯-1-己醇的摩爾比范圍為1.02～1.15；

S3、反應(yīng)物進(jìn)入微反應(yīng)器，運(yùn)行4min后采用裝有淬滅劑的容器接收產(chǎn)品粗品，所述淬滅劑為NaOH、KOH、Na₂CO₃及其水溶液中任意一種；

S4、將接收完畢的產(chǎn)品粗品經(jīng)分離純化后得產(chǎn)品。

進(jìn)一步地，所述S2中3,4-二氫吡喃與6-氯-1-己醇的摩爾比范圍為1.02～1.05。