[發(fā)明專利]一種1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其異構(gòu)體的檢測(cè)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010932755.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-08
• 公開（公告）號(hào): CN113125586B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林麗;蔣天宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N30/06;G01N30/86
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本發(fā)明公開了一種1?[2?(2,4?二甲基?苯硫基)?苯基]哌嗪及其異構(gòu)體的檢測(cè)方法，即1?[2?(2,4?二甲基?苯硫基)?苯基]哌嗪和1?[2?(3,5?二甲基?苯硫基)?苯基]哌嗪含量的檢測(cè)方法，其采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。本發(fā)明所述檢測(cè)方法具有良好的專屬性、線性關(guān)系、精密度、靈敏度和重復(fù)性，回收率高，檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，進(jìn)一步保證了終產(chǎn)品的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物檢測(cè)領(lǐng)域，特別是涉及一種1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其異構(gòu)體1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的檢測(cè)方法。

背景技術(shù)

伏硫西汀是一種多模式抗抑郁藥物，是5-HT再攝取抑制劑，同時(shí)是5-HT3、5-HT，、5-HTid受體的枯抗劑、5-HTu受體的部分激動(dòng)劑、5-HTia受體激動(dòng)劑，通過調(diào)節(jié)5-HT起到抗抑郁作用。體內(nèi)非臨床研究已證明其能增加大腦特定區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)血清素、去甲腎上腺素、多己胺、己醜膽堿和組胺的水平。

2013年9月30日，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了伏硫西汀(Vortioxetine，商品名Brintellix)用于治療重度抑郁癥成人患者。伏硫西汀的獲批，是基于一項(xiàng)全面臨床開發(fā)項(xiàng)目中治療重度抑郁癥的療效和安全性數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，伏硫西汀對(duì)重度抑郁癥成人患者整體抑郁癥狀具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此前，全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司-決策資源公司(Decision Resources)發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，到2022年，Brintel1ix在美國、日本、歐盟五大主要市場(chǎng)中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對(duì)認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場(chǎng)中最成功的新藥。

該藥的原研公司之一，丹麥靈北制藥公司專利W0200714405、W02013102573報(bào)道，以鄰溴碘苯、2，4-二甲基苯硫酚、哌嗪或者2-溴苯硫酚、2，4-二甲基碘苯、哌嗪為原料在催化劑的催化下經(jīng)一步或多步方法可制得氫溴酸伏硫西汀，該合成起始物料中均可能含有3，5-二甲基苯硫酚或3，5-二甲基碘苯，參與合成產(chǎn)生1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪，現(xiàn)有技術(shù)中未見有1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的質(zhì)量檢測(cè)相關(guān)研究。因此，為了更好地監(jiān)控氫溴酸伏硫西汀的質(zhì)量，需要建立一種檢測(cè)1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其異構(gòu)體1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪行之有效的檢測(cè)方法。

發(fā)明內(nèi)容

1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪主要通過以下路線合成：

其中，式I所示的化合為為2，4-二甲基苯硫酚；式II所示的化合物為1-溴-2-碘苯；式III所示的化合物為1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪氫溴酸鹽。

在合成的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)合成氫溴酸伏硫西汀的起始原料，即2，4-二甲基苯硫酚中含有較大量異構(gòu)體雜質(zhì)3，5-二甲基苯硫酚，該雜質(zhì)很有可能會(huì)帶入氫溴酸伏硫西汀成品中，生成一種異構(gòu)體雜質(zhì)為1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪，根據(jù)化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求，急需一種雜質(zhì)檢測(cè)方法，而本發(fā)明的檢測(cè)方法能有效檢測(cè)1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其異構(gòu)體1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪，分離度高，基線平穩(wěn)，方法重現(xiàn)性高，為1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪中異構(gòu)體1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的質(zhì)量控制帶來了方便。

具體的，本發(fā)明的目的在于提供1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪及其異構(gòu)體的檢測(cè)方法，其特征在于，所述異構(gòu)體為1-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪；所述檢測(cè)方法采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)，包括如下步驟：

(1)制備供試品溶液和對(duì)照品溶液；

(2)分別將供試品溶液和對(duì)照品溶液進(jìn)樣檢測(cè)，根據(jù)高效液相色譜結(jié)果進(jìn)行定性或/和定量即可，檢測(cè)條件如下：