[發(fā)明專利]一種5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010932126.8 | 申請日： | 2020-09-08 |
| 公開（公告）號： | CN111943899A | 公開（公告）日： | 2020-11-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 孫佳偉;張琛;李石磊;杜照磊 | 申請（專利權(quán)）人： | 河北凱力昂生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D257/04 | 分類號： | C07D257/04 |
| 代理公司： | 石家莊新世紀專利商標事務(wù)所有限公司 13100 | 代理人： | 彭鋰 |
| 地址： | 050000 河北省石家*** | 國省代碼： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甲酸 乙酯四氮唑 合成 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種5?甲酸乙酯四氮唑的合成方法，屬于有機合成領(lǐng)域，其包括以下步驟，（1）以氰基甲酸乙酯和疊氮化鈉為原料，以甲苯和水的混合溶液作為溶劑，加熱回流，生成5?甲酸乙酯四氮唑鈉鹽；（2）對步驟（1）的回流液進行加熱蒸餾去除甲苯；（3）將步驟（2）的蒸餾液用酸性溶液中和，分離得到5?甲酸乙酯四氮唑粗品；（4）將5?甲酸乙酯四氮唑粗品通過低碳烴和水的混合溶劑重結(jié)晶后，分離得到5?甲酸乙酯四氮唑。本發(fā)明合成方法操作簡單，收率高，制得的5?甲酸乙酯四氮唑純度高。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法。
背景技術(shù)
5-甲酸乙酯四氮唑作為重要的化工醫(yī)藥中間體，主要用于實驗室研發(fā)和化工醫(yī)藥合成過程，其最主要用途用于生產(chǎn)半胱氨酰白三烯(LTs)受體拮抗劑抗哮喘藥物普倫斯特，是一種高效，低毒，安全性高的抗哮喘藥物，具有很大的醫(yī)藥研究價值和市場前景。
目前關(guān)于5-甲酸乙酯四氮唑的合成的報道，根據(jù)原料以及溶劑的不同，主要分為以下幾種，現(xiàn)總結(jié)如下：
①?以氰基甲酸乙酯和疊氮化鈉為基本原料，以DMF為溶劑。H.?Yoneyama等研究者提出將NaN3和Et3N·HCl添加到氰基甲酸乙酯的DMF溶液中，將反應(yīng)混合物在130℃下暴露于微博輻射2h,100℃下反應(yīng)16h。在0℃下將EtOAc和HCl加入到混合物中。分離有機層，用HCl水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用50％EtOAc的己烷溶液洗脫，即得目標物1H-四唑-5-羧酸乙酯。產(chǎn)品收率為81%。B.?Das等研究者提出向在DMF中的氰基甲酸乙酯和疊氮化鈉的混合物中，添加催化劑NaHSO4·SiO2，將混合物在120℃下攪拌10h，直到反應(yīng)完成。通過過濾除去催化劑，分離有機層后洗滌并濃縮。粗產(chǎn)物進行柱色譜分離，即得目標物1H-四唑-5-羧酸乙酯。產(chǎn)品收率為82%。反應(yīng)中使用的溶劑為DMF，屬于大極性溶劑，反應(yīng)結(jié)束后不利于回收，并且DMF存在基因毒性。
②?H.?Yoneyama等報道了在苯中30℃下，用TMSN3和Bu2Sn（OAc）2處理氰基甲酸乙酯60h，可以得到5-甲酸乙酯四氮唑，收率99%。該方法雖然收率良好，是溫和有效的替代方法，但是所使用的疊氮化鈉替代品TMSN3高度易燃、吸入或皮膚接觸及吞食有毒、對水生生物有極高毒性，可能對水體環(huán)境產(chǎn)生長期不良影響。
③?K.?Holzschneider等研究者提出將2,2-二疊氮基乙酸乙酯溶解在苯中，加入三乙胺，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3天。過濾白色沉淀物，用苯洗滌并溶于水。加入HCl水溶液中和，并將混合物用EA萃取。有機相經(jīng)洗滌干燥后減壓濃縮，即得目標物5-甲酸乙酯四氮唑。產(chǎn)品收率為90%。但是此反應(yīng)耗時久，反應(yīng)效率低，不利于生產(chǎn)。
④?K.?Holzschneider等研究者提出將二氯乙酸乙酯溶解在DMF中，加入疊氮化鈉和三乙胺，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3天。加入HCl水溶液中和，并將混合物用EA萃取。有機相經(jīng)洗滌干燥后減壓濃縮，即得目標物5-甲酸乙酯四氮唑。產(chǎn)品收率為87%。反應(yīng)中使用的溶劑為DMF，屬于大極性溶劑，反應(yīng)結(jié)束后不利于回收，并且DMF存在基因毒性。同時此反應(yīng)耗時久，反應(yīng)效率低，不利于生產(chǎn)。
由此，需要研發(fā)一種工藝路線更高效，得到的產(chǎn)品收率高且純度高的5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，該合成方法操
作簡單，收率高，制得的5-甲酸乙酯四氮唑純度高。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案包括：包括以下步驟，
（1）以氰基甲酸乙酯和疊氮化鈉為原料，以甲苯和水的混合溶液作為溶劑，加熱回流，生成5-甲酸乙酯四氮唑鈉鹽；
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