[發明專利]中藥口服液體制劑水分活度穩定化方法和測定方法

有效

• 申請號: 202010931598.1
• 申請日: 2020-09-08
• 公開（公告）號: CN111789813B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 劉緒平;馬仕洪;易巧;鄒明霞;楊美琴;王繹;李景蓮;劉塞納;章瑛;張春華
• 申請（專利權）人: 江西省藥品檢驗檢測研究院
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/02;A61K36/484;A61K36/904;A61K36/899;A61K36/88;A61K36/8966;A61P11/14;G01N33/15;A61K31/045
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1.使中藥口服液體制劑水分活度穩定化的方法，所述中藥口服液體制劑中包含大于或等于65%的蔗糖，該方法包括在制備所述中藥口服液體制劑的過程中，在添加蔗糖或其糖漿的同時還一起額外添加海藻酸鈉和氯化鉀；所述中藥口服液體制劑，其處方和制法為如下處方1~6任一項所述：

處方1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化銨10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g；制法：以上甘草流浸膏、桔梗流浸膏、氯化銨、橙皮酊，氯化銨用適量水溶解，備用；另取蔗糖650g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊三味，加苯甲酸鈉2g，混勻，靜置，取上清液，煮沸，濾過，濾液冷卻至40°C以下，緩緩加入上述氯化銨溶液與香蘭素25mg，加水至1000ml，混勻，得到紅棕色的半透明黏稠液體，為小兒止咳糖漿；

處方2：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麥冬25g、知母25g、黃芩100g、陳皮100g、甘草25g、制天南星25g、炒枳殼50g、蔗糖650g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g；制法：以上蜜百部、苦杏仁、桔梗、桑白皮、麥冬、知母、黃芩、陳皮、甘草、制天南星、炒枳殼，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液靜置6小時以上，取上清液，濃縮至適量；另取蔗糖650g加水煮沸制成糖漿，加入海藻酸鈉6g和氯化鉀4g，與上述濃縮液混勻，煮沸，放冷，加入苯甲酸鈉2.5g與香精適量，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，得到棕褐色的黏稠液體，為小兒百部止咳糖漿；

處方3：陳皮96g、麥冬48g、前胡48g、炒苦杏仁48g、清半夏48g、黃芩96g、蜜百部72g、黃柏96g、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黃48g、炒葶藶子48g、炒紫蘇子48g、炒天南星32g、桔梗48g、炒瓜蔞子48g、蔗糖650g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g；制法：以上陳皮、麥冬、前胡、炒苦杏仁、清半夏、黃芩、蜜百部、黃柏、桑白皮、甘草、蜜麻黃、炒葶藶子、炒紫蘇子、炒天南星、桔梗、炒瓜蔞子，炒紫蘇子、炒瓜蔞子粉碎成粗粉，裝入藥袋內，與陳皮、麥冬、前胡、炒苦杏仁、清半夏、黃芩、蜜百部、黃柏、桑白皮、甘草、蜜麻黃、炒葶藶子、炒天南星、桔梗十四味加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，靜置，取上清液，濃縮成60°C條件下測定的相對密度為1.20的清膏，另取蔗糖650g制成單糖漿，加入海藻酸鈉6g和氯化鉀4g，與上述清膏混勻，加入羥苯乙酯0.1g、香精1ml，攪勻，加水至1000ml，混勻，得到黑褐色的黏稠液體為百咳靜糖漿；

處方4：合歡皮105g、靈芝50g、首烏藤105g、大棗75g、女貞子105g、甘草30g、浮小麥300g、蔗糖830g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g；制法：以上合歡皮、靈芝、首烏藤、大棗、女貞子、甘草、浮小麥，浮小麥加水煮沸后，于80?90°C溫浸二次，每次2小時，濾過，合并濾液；靈芝粉碎成粗粉，用適量的乙醇浸泡7天，壓榨濾過，濾液回收乙醇，備用；藥渣與合歡皮、首烏藤、大棗、女貞子、甘草五味加水煎煮二次，每次3小時，濾過，濾液合并，與上述兩種濾液合并，靜置，濾過，濾液濃縮至適量，加入蔗糖830g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g與苯甲酸鈉3g，煮沸使溶解，濾過，加水至1000ml，攪勻，得到夜寧糖漿為棕褐色的黏稠液體；

處方5：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鴨跖草781.25g、蔗糖650g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g；制法：以上鹿茸草、白花蛇舌草、鴨跖草，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小時，第二次煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至85?95°C條件下測定的相對密度為1.10，加乙醇使含醇量達60%，攪勻，靜置12小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至75°C條件下測定的相對密度為1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成單糖漿，加入海藻酸鈉6g和氯化鉀4g，加入上述濃縮液中，混勻，濃縮至1000ml，加入0.15%山梨酸鉀，混勻，分裝，得到紅棕色至深棕色的黏稠液體；

處方6：枇杷葉68g、桔梗6g、水半夏20g、川貝母流浸膏7ml、薄荷腦0.15g、蔗糖682g、海藻酸鈉6g和氯化鉀4g；制法：以上枇杷葉、桔梗、水半夏、川貝母流浸膏、薄荷腦，取枇杷葉、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至適量，加入枸櫞酸0.5g、苯甲酸0.29g、羥苯乙酯0.17g，煮沸，藥液冷卻至40°C以下，濾過，備用；另取蔗糖682g制成糖漿，加入海藻酸鈉6g和氯化鉀4g，加入苯甲酸2.21g，煮沸，濾過，加入川貝母流浸膏，與藥液混合，冷卻至40°C以下，依次加入薄荷腦和適量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混勻，得到棕紅色的澄清液體為治咳川貝枇杷露。

2.根據權利要求1所述的方法，其中還包括測定所述中藥口服液體制劑的最低水分活度，該測定中藥口服液體制劑的最低水分活度的方法包括如下步驟：

1)枯草芽孢桿菌培養液制備：將枯草芽孢桿菌的胰酪大豆胨液體培養基置35℃培養24h，取新鮮培養物1mL，用0.9%無菌氯化鈉溶液10倍稀釋至10^-3～10^-7，做活菌計數備用；

2)不同水活度培養基的配制：使用蔗糖作為水分活度調節劑，調節胰酪大豆胨液體培養基水分活度在枯草芽孢桿菌的最低水分活度附近，即低于水分活度限值0.01單位、水分活度限值和高于水分活度限值0.01單位，以及沒有調節水分活度的TSB，分別用T_L、T、T_H和T₀表示；

3)繪制枯草芽孢桿菌生長曲線：取步驟1)制備的每1ml含10⁴cfu菌懸液1ml加入到步驟2)配制的培養基中，使得各種培養基中菌液濃度每1ml含100cfu，T_L、T、T_H為試驗組，T₀為對照組；

4)將加菌后的T_L、T、T_H和T₀置35℃培養，分別在0h、2h、4h、6h、8h、12h、36h、48h、75h、104h和144h時間點，取1ml接種置平皿中，傾注胰酪大豆胨瓊脂培養基，于35℃培養48h，每個時間點每組平行測定2個平皿，計數，每個驗證實驗分別進行3次；再將測得的菌落數cfu取對數值，和相應時間點h作圖，繪制以菌落數對數值-時間表征的生長速率曲線；

5)對于每一條件下的菌落數對數值，以該條件下0時值為100%，計算其不同時間的菌落數對數值相對百分數，以百分數計，當水分活度相互之間相差0.01單位的T_L、T、T_H三組之間呈現下列關系時，確定T組的水分活度作為最低水分活度：

T₀組的菌落數對數值相對百分數在培養8小時后即達到200%以上并呈逐漸增加的趨勢，

T_H組的菌落數對數值相對百分數在培養32小時后即達到200%以上并呈逐漸增加的趨勢，

T組的菌落數對數值相對百分數在培養75小時后仍小于200%，

T_L組的菌落數對數值相對百分數在培養100小時后小于80%且呈逐漸減小的趨勢。