[發明專利]一種阿替美唑的制備方法

在審

• 申請號: 202010929225.0
• 申請日: 2020-09-07
• 公開（公告）號: CN111925330A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 謝應波;張華;張慶;張維燕;徐肖冰;羅桂云;曹云
• 申請（專利權）人: 上海阿達瑪斯試劑有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供一種阿替美唑的制備方法。所述制備方法包括以下步驟：(1)將2?乙酰基茚酮與鹵代乙烷反應，得到2?乙酰基?2?乙基茚酮；(2)將2?乙酰基?2?乙基茚酮與溴反應，得到2?(2?溴乙酰基)?2?乙基茚酮；(3)將2?(2?溴乙酰基)?2?乙基茚酮和甲酰胺在氨氣氛圍下反應，得到4?(2?乙基?2?茚酮)咪唑；(4)將4?(2?乙基?2?茚酮)咪唑和水合肼反應，得到所述阿替美唑。本發明提供的制備方法使用的原料成本低，中間產物性質穩定，雜質少，大大提高了反應總收率和產品純度，有利于工業放大生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種阿替美唑的制備方法。

背景技術

阿替美唑，化學名：4-(2-乙基-2-茚滿)咪唑，商品名：Antisedan，用于翻轉由于使用α₂腎上腺素受體激動劑美托咪叮而產生的鎮靜作用。目前該藥物主要作為獸藥用于動物體。阿替美唑是一種有效的α₂腎上腺素受體阻斷藥，其選擇性和競爭性的抑制α₂腎上腺素受體。對于阿替美唑用于人類藥物的研究也正在進行中。對于阿替美唑用作降糖和降壓方面的藥物研究目前正處于臨床評價研究階段。有報道稱，該藥物在治療哮喘、肥胖、偏頭痛，以及由年齡增長引起的記憶力衰退等方面都有一定的療效。

目前鹽酸阿替美哇的合成路線主要有以下兩條，但這兩條路線均存在一定問題：1、以鄰苯二溴芐和乙酰丙酮為起始原料合成，然而該路線在經過中間產物2,2-二乙酰基茚滿合成2-乙酰基茚滿時，中間產物2,2-二乙酰基茚滿的后處理極為困難，收率很低；同時該路線需在鋰催化劑的存在下與溴反應得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚滿，而鋰催化劑過于活潑，需在絕對無水無氧下進行，且反應存在一定危險。2、以2-乙酰基茚酮為起始原料和鹵代烷為起始原料合成，然而該路線在第二步2-乙酰基-2-乙基茚酮與溴反應時，容易生產副產物2-(2,2-二溴乙酰基)-2-乙基茚酮，且在最終步驟需要要采用鈀碳加氫還原，鈀碳加氫還原均須用價格昂貴的鈀碳做催化劑，而且必須在加壓加氫的條件下進行，收率也不太理想。

因此，在本領域中期望開發一種合成路線短、生產成本低，更適合于工業生產的制備阿替美唑的方法。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種阿替美唑的制備方法。所述阿替美唑的制備方法路線短、生產成本低、三廢少且適合工業化生產。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種阿替美唑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將2-乙酰基茚酮與鹵代乙烷反應，得到2-乙酰基-2-乙基茚酮；

(2)將2-乙酰基-2-乙基茚酮與溴反應，得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮；

(3)將2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺在氨氣氛圍下反應，得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑；

(4)將4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼反應，得到所述阿替美唑。

在本發明中，所述阿替美唑的合成路線如下所示：