[發(fā)明專利]一種阿替美唑的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010929225.0
• 申請日: 2020-09-07
• 公開（公告）號: CN111925330A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝應(yīng)波;張華;張慶;張維燕;徐肖冰;羅桂云;曹云
• 申請（專利權(quán)）人: 上海阿達(dá)瑪斯試劑有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

1.一種阿替美唑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將2-乙?；嵬c鹵代乙烷反應(yīng)，得到2-乙?；?2-乙基茚酮；

(2)將2-乙?；?2-乙基茚酮與溴反應(yīng)，得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮；

(3)將2-(2-溴乙?；?-2-乙基茚酮和甲酰胺在氨氣氛圍下反應(yīng)，得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑；

(4)將4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼反應(yīng)，得到所述阿替美唑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述鹵代乙烷包括溴乙烷和碘乙烷，優(yōu)選為溴乙烷；

優(yōu)選地，所述2-乙酰基茚酮與鹵代乙烷的摩爾比為1:(1-1.2)；

優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)在堿催化下進(jìn)行；

優(yōu)選地，所述堿與2-乙?；嵬哪柋葹?0.2-1):1；

優(yōu)選地，所述堿包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀或碳酸銫中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為叔丁醇鈉和/或叔丁醇鉀。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；

優(yōu)選地，所述溶劑的添加量為所述反應(yīng)中固體原料總質(zhì)量的8-12倍；

優(yōu)選地，所述溶劑包括1,4-二氧六環(huán)、甲苯、DMF、DMSO或丙酮中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)；

優(yōu)選地，步驟(1)中所述反應(yīng)溫度為5-35℃，所述反應(yīng)時間為5-6h；

優(yōu)選地，步驟(1)中所述反應(yīng)在保護(hù)性氣體下進(jìn)行；

優(yōu)選地，所述保護(hù)性氣體為氮氣和/或氬氣。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述2-乙?；?2-乙基茚酮與溴的摩爾比為1:(0.5-0.6)；

優(yōu)選地，步驟(2)中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；

優(yōu)選地，所述溶劑的添加量為所述反應(yīng)中固體原料總質(zhì)量的8-12倍；

優(yōu)選地，所述溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或甲基叔丁基醚中的任意一種或至少兩種的組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為-10～5℃，所述反應(yīng)時間為5-10h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺的質(zhì)量比為1:(3-5)；

優(yōu)選地，步驟(3)中所述反應(yīng)在以0.2-2mL/min的流速持續(xù)通入氨氣的條件下進(jìn)行。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述反應(yīng)溫度為120-130℃，所述反應(yīng)的時間為1-3h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼的摩爾比為1:(2-3)；

優(yōu)選地，步驟(4)中所述反應(yīng)在堿催化下進(jìn)行；

優(yōu)選地，所述堿與4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑的摩爾比為(1-3):1；

優(yōu)選地，所述堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為叔丁醇鈉和/或叔丁醇鉀。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；

優(yōu)選地，所述溶劑的添加量為所述反應(yīng)中固體原料總質(zhì)量的10-20倍；

優(yōu)選地，所述溶劑為一縮二乙二醇、二縮二乙二醇或三縮乙二醇中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為二縮二乙二醇和/或三縮乙二醇；

優(yōu)選地，步驟(4)中所述反應(yīng)采用微波加熱進(jìn)行，所述微波加熱的溫度為140-150℃，所述微波加熱的時間為2-3h。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的阿替美唑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將摩爾比為1:(1-1.2)的2-乙酰基茚酮與鹵代乙烷，堿催化下于5-35℃反應(yīng)5-6h，得到2-乙酰基-2-乙基茚酮；

(2)將摩爾比為1:(0.5-0.6)的2-乙?；?2-乙基茚酮與溴，在-10～5℃下反應(yīng)5-10h，得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮；

(3)將質(zhì)量比為1:(3-5)的2-(2-溴乙?；?-2-乙基茚酮和甲酰胺，在以0.2-2mL/min的流速持續(xù)通入氨氣的條件下，120-130℃下反應(yīng)1-3h，得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑；

(4)將摩爾比為(1-3):1的4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼，堿催化下采用微波加熱進(jìn)行反應(yīng)，所述微波加熱的溫度為140-150℃，所述微波加熱的時間為2-3h，得到所述阿替美唑。