[發明專利]一種羅格列酮的制備方法

在審

• 申請號: 202010928455.5
• 申請日: 2020-09-07
• 公開（公告）號: CN112047936A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 謝應波;張華;張慶;張維燕;徐肖冰;羅桂云;曹云
• 申請（專利權）人: 上海阿達瑪斯試劑有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供一種羅格列酮的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：2?氯吡啶和2?甲氨基乙醇在三苯甲基鈉催化下反應生成2?[N?甲基?N?(2?吡啶)氨基]乙醇；而后將其與4?氟苯甲醛在雙(三甲基硅烷基)氨基鉀催化下發生Williamson合成反應得到4?[2?[N?甲基?N?(2?吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；而后與噻唑啉?2,4?二酮發生縮合反應得到5?{4?[2?[N?甲基?N?(2?吡啶)氨基]乙氧基]苯亞甲基}噻唑啉?2,4?二酮；然后將其于有機錳試劑催化下發生還原反應得到所述羅格列酮。本發明的制備方法簡單、條件溫和，并且反應收率高，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種羅格列酮的制備方法。

背景技術

噻唑烷二酮類胰島素增敏劑是應用較為廣泛的一類用于治療II型糖尿病的藥物，主要包括曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等，其中羅格列酮能明顯增強骨骼肌的葡萄糖氧化代謝，增加胰島素抵抗動物外周組織對葡萄糖的攝取和清除能力，抑制肝臟的糖異生作用，從而改善糖尿病患者的胰島素抵抗，降低血糖。然而現有技術對于羅格列酮的合成反應溫度高，收率低。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種羅格列酮的制備方法。本發明的制備方法簡單、條件溫和，并且反應收率高，適用于工業化生產。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，本發明提供一種羅格列酮的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

(1)2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇在三苯甲基鈉催化下反應生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；

(2)步驟(1)得到的2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇與4-氟苯甲醛在雙(三甲基硅烷基)氨基鉀催化下發生Williamson合成反應得到4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；

(3)步驟(2)得到的4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛與噻唑啉-2,4-二酮發生縮合反應得到5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亞甲基}噻唑啉-2,4-二酮；

(4)步驟(3)得到的5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亞甲基}噻唑啉-2,4-二酮于有機錳試劑催化下發生還原反應得到所述羅格列酮。

本發明的制備流程可表示為：

在本發明中，所述羅格列酮的制備方法簡單，條件溫和，收率高。

優選地，步驟(1)所述2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇的摩爾比為1:1-1:5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。

優選地，步驟(1)所述三苯甲基鈉的用量為2-氯吡啶質量的0.5-1.5％，例如0.5％、0.8％、1％、1.2％、1.4％或1.5％。

優選地，步驟(1)所述反應的溫度為70-80℃，例如70℃、72℃、75℃、78℃或80℃。

優選地，步驟(1)所述反應的時間為1-8小時，例如1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時或8小時。

優選地，步驟(2)所述2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇與4-氟苯甲醛的摩爾比為1:1-1:1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。

優選地，步驟(2)所述雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的用量為2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇摩爾量的0.01-0.5％，例如0.01％、0.03％、0.05％、0.08％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。