[發明專利]一種用于動脈粥樣硬化治療的載藥體系及其制備方法

有效

• 申請號: 202010928197.0
• 申請日: 2020-09-07
• 公開（公告）號: CN111956610B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 王云兵;馬博軒;李高參
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K49/00;A61K47/61;A61K45/00;A61P9/10
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 郭艷艷

本發明公開了一種用于動脈粥樣硬化診療的載藥體系及其制備方法。該載藥體系包括載藥分子和將其包裹的兩親聚合物；載藥分子由通過二羰基鍵連接的熒光分子和負載有藥物的環糊精組成。本發明制備得到的載藥分子是由具有雙光子聚集誘導發光效應的熒光分子通過二羰基鍵與內腔負載抗炎藥物的環糊精連接而成。制備得到的納米藥物具有活性氧響應性，而且二羰基鍵可敏感性斷裂，釋放的熒光分子可用于動脈粥樣硬化的診斷。此外，游離的環糊精?抗炎藥復合物可在富脂質的環境中發生解離，藥物發揮抗炎作用，空載的環糊精可移除病灶部位的脂質，對動脈粥樣硬化具有良好的治療效果。

技術領域

本發明屬于藥物載體技術領域，具體涉及一種用于動脈粥樣硬化治療的載藥體系及其制備方法。

背景技術

動脈粥樣硬化主要是由體內高血脂環境以及血管內皮破損所引起，脂質在血管內壁堆積所引發的一種慢性炎癥疾病。其本質上與冠心病引起的心絞痛或急性心肌梗死有關，由免疫細胞浸潤和脂質沉積的進行性炎癥過程引起。一般情況下，糖皮質激素和非甾體類抗炎藥可用于動脈粥樣硬化的抗炎治療。然而，這些藥物的各種副作用也令人擔憂，如骨質疏松、消化道出血和慢性腎臟疾病。為了降低不良反應，提高治療效果，近年來各種納米藥物載體如聚合物膠束、脂質體等被開發出來用于動脈粥樣硬化的抗炎治療。除此之外，動脈粥樣硬化部位常伴有大量的脂質堆積，如何高效地移除堆積的脂質也成為動脈粥樣硬化治療的關鍵問題。

系統構建的納米載藥系統已被證明在動脈粥樣硬化組織中有選擇性的積累能力，其中破損的血管內皮為納米顆粒提供了一個外滲途徑。然而，富集后的納米載體還需要進一步實現藥物的智能準確釋放。在動脈粥樣硬化病變中，由于炎性反應可產生高濃度的活性氧，為藥物的準確傳遞提供了靶點。因此，在納米顆粒中引入一系列活性氧響應結構，以實現炎癥治療藥物在動脈粥樣硬化部位的準確、高效釋放。除此之外，動脈粥樣硬化部位堆積的脂質可使環糊精-藥物復合物中的疏水性藥物釋放出來，同時脂質被環糊精負載，從病變部位移除，為動脈粥樣硬化的治療提供了新的釋藥方式和治療策略。

此外，納米顆粒在體內的可視性在炎癥部位的整個循環、積累和分布過程中也應被準確地監測。近年來，熒光成像已被證明是一種高分辨率觀察生物微觀結構的有力工具。然而，傳統的熒光團存在積累后的聚集猝滅效應、背景熒光干擾等嚴重缺陷。而一種具有聚集誘導發光效應的熒光團作為一類新型分子，在稀溶液中熒光發射較弱，而在聚集態下表現出強熒光。此外，與傳統的單光子熒光成像相比，雙光子激發熒光顯微鏡可以提供更清晰的空間分辨率，同時具有更少的自熒光，更深入的組織穿透。因此，具有雙光子激發和聚集誘導發光效應的熒光分子將是解決動脈粥樣硬化納米醫學追蹤和空間熒光成像的合適策略

因此，開發用于動脈粥樣硬化的診療納米藥物載體有著非常重要的臨床意義。

發明內容

針對現有技術中的上述不足，本發明提供一種用于動脈粥樣硬化治療的載藥體系及其制備方法，該藥物載體具有對高活性氧、脂質堆積環境的敏感性以及雙光子聚集誘導發光的熒光功能，可在動脈粥樣硬化斑塊部位準確高效給藥，同時實現藥物在體內及細胞內的精確追蹤和定位。

為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種用于動脈粥樣硬化治療的載藥體系，包括載藥分子和將其包裹的兩親聚合物；載藥分子由通過二羰基鍵連接的熒光分子和負載有藥物的環糊精組成，如式I所示；

（I）。

載藥分子是由具有雙光子聚集誘導發光效應的熒光分子通過二羰基鍵與內腔負載抗炎藥物的環糊精連接而成。制備得到的納米藥物具有活性氧響應性，而且二羰基鍵可敏感性斷裂，釋放的熒光分子可用于動脈粥樣硬化的診斷。此外，游離的環糊精-抗炎藥復合物可在富脂質的環境中發生解離，藥物發揮抗炎作用，空載的環糊精可移除病灶部位的脂質，對動脈粥樣硬化具有良好的治療效果。

進一步地，熒光分子為具有雙光子聚集誘導發光效應的熒光分子，其化學結構如式II所示：

（II）