[發明專利]一種納米緩釋制劑及其制備方法和在制備治療線粒體功能障礙疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010927175.2
• 申請日: 2020-09-07
• 公開（公告）號: CN112007016B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 李寬鈺;徐莉
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/42;A61K47/36;A61K33/244;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P21/00
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 任霜

本發明提供了一種納米緩釋制劑，屬于納米材料技術領域。本發明提供的納米緩釋制劑包括右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒，以及包覆在所述右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒外層的絲素蛋白。在本發明中，右旋糖苷包裹的氧化鈰納米顆粒有良好的水溶分散性，并且具有優異的抗氧化活性和攜氧能力，能夠顯著改善因缺氧和氧化損傷導致的神經元丟失，恢復線粒體的形態和結構；絲素蛋白具有良好的生物相容性，使用絲素蛋白包裹右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒，可以達到緩慢釋放納米顆粒的功效，避免藥物濃度瞬間過高且代謝快的缺點；同時，絲素蛋白具有生物降解性，其降解物安全、無污染。

技術領域

本發明涉及納米材料技術領域，特別涉及一種納米緩釋制劑及其制備方法和在制備治療線粒體功能障礙疾病的藥物中的應用。

背景技術

線粒體是由線粒體外膜OMM和線粒體內膜IMM包被的細胞器，是真核生物進行氧化代謝的部位。線粒體是對各種損傷最為敏感的細胞器之一，呼吸鏈受到抑制、酶活性降低、線粒體DNA損傷以及線粒體膜受損都會引起線粒體功能障礙(mitochondrialdysfunction，MD)。MD一般表現為線粒體數量、大小和形態的改變，數量上，線粒體會出現增生，這是對慢性非特異性細胞損傷產生的適應性反應，在急性損傷或線粒體自噬和溶解的情況下線粒體的數量會較少。細胞損傷時最常見的改變為線粒體腫大。大小上，細胞損傷時最常見的是線粒體腫大，這是器官功能負荷增加引起的適應性肥大，而器官萎縮時，線粒體則縮小。形態上，MD時線粒體嵴會出現不同程度的破壞，變短變小甚至消失，而線粒體發揮功能大部分酶分布在線粒體嵴上。

目前已知的和線粒體功能障礙相關的疾病有很多，例如弗里德賴希共濟失調癥(FRDA)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等。以弗里德賴希共濟失調癥(FRDA)為例，它的的發病機制是FXN基因的第一個內含子上GAA序列的高倍數重復擴展，導致frataxin蛋白水平的降低，同時研究指出frataxin蛋白的缺陷會導致線粒體中鐵硫簇的繼發性缺乏，而鐵硫簇是三羧酸循環和線粒體電子呼吸鏈酶促反應中一系列酶的關鍵組成部分，如線粒體復合物I，II和III，順烏頭酸酶，鐵調蛋白I等。同時，因鐵硫簇合成缺陷導致的鐵累積使得線粒體中游離的亞鐵離子無法被平衡而處于高濃度水平狀態，在芬頓反應的作用下會導致活性氧ROS增加，加劇線粒體的氧化應激損傷。因此，最終的病理表現為線粒體功能障礙繼而引發的神經和心肌細胞的退行性病變。

目前治療線粒體功能障礙相關疾病的藥物有環孢菌素A(CSA)和環孢素A類似物、線粒體輔酶Q₁₀、α-硫辛酸等，但是環孢菌素A穿透血腦屏障的能力差，限制了其治療效果；線粒體輔酶Q₁₀能夠清除線粒體內的活性氧ROS水平，但只能緩解疾病，不能根治；α-硫辛酸是一種線粒體的抗氧化劑，但其也存在只能緩解不能根治的缺陷。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種納米緩釋制劑及其制備方法和在制備治療線粒體功能障礙疾病的藥物中的應用。本發明提供的納米緩釋制劑能夠恢復線粒體的形態和結構，對線粒體功能障礙疾病具有顯著療效。

為了實現上述發明的目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種納米緩釋制劑，包括右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒，以及包覆在所述右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒外層的絲素蛋白。

優選的，所述右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒的尺寸為1～30nm；所述納米緩釋制劑的水動力尺寸為80～120nm。

本發明提供了上述納米緩釋制劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)提供右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒的醇分散液；

(2)將絲素蛋白與溴化鋰溶液混合，依次進行水解和第一透析，透析袋內得到絲素蛋白溶液；

(3)將所述右旋糖酐修飾的氧化鈰納米顆粒的醇分散液與絲素蛋白溶液混合，進行超聲，得到混懸液；