[發(fā)明專利]一種吡啶喹唑啉中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010925925.2
• 申請(qǐng)日: 2020-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN111808075B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉鵬;何陽(yáng);王宇;吳遠(yuǎn)明;楊湖平;馮生維
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南速博生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種吡啶喹唑啉中間體的制備方法，其特征在于該方法由以下步驟組成：3-吡啶甲醛和水合肼反應(yīng)得到3-(肼基亞甲基)吡啶；鄰甲基苯胺與氯氣發(fā)生芐基氯化反應(yīng)得到2-(氯甲基)苯胺；3-(肼基亞甲基)吡啶與2-(氯甲基)苯胺發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺，再與2-溴七氟丙烷發(fā)生苯環(huán)取代反應(yīng)得到4-(全氟丙烷-2-基)-2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺，4-(全氟丙烷-2-基)-2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺，最后與二(三氯甲基)碳酸酯成環(huán)反應(yīng)得到6-(全氟丙烷-2-基)-3-((吡啶-3-亞甲基)氨基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮，反應(yīng)式如下：

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的3-吡啶甲醛與水合肼的反應(yīng)中，3-吡啶甲醛與水合肼的摩爾比為1:4.5~5.5，在45~50℃30分鐘內(nèi)滴加3-吡啶甲醛到水合肼中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1~2小時(shí)，液相色譜跟蹤分析；反應(yīng)結(jié)束后負(fù)壓脫除水合肼，得到油狀3-(肼基亞甲基)吡啶，產(chǎn)品含量為95.0~97.0%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的2-甲基苯胺在自由基引發(fā)下發(fā)生芐基氯化反應(yīng)，自由基引發(fā)劑為偶氮二異丁腈，其用量為2-甲基苯胺質(zhì)量的5.0~8.0%，2-甲基苯胺與氯氣的摩爾比為1:1.0~1.5，溶劑二氯乙烷的用量為 2-甲基苯胺質(zhì)量的5~8倍，在60~65℃下氯氣10小時(shí)內(nèi)通完，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，液相色譜跟蹤分析；反應(yīng)完成后，使用飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在40~45℃下，真空度-0.07~-0.09MPa脫溶得到 2-(氯甲基)苯胺粗品，在60~65℃下，真空度-0.098~-0.10MPa精餾得到含量95.0~97.0%的2-(氯甲基)苯胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的N-烷基化反應(yīng)中，3-(肼基亞甲基)吡啶和2-(氯甲基)苯胺的摩爾比為1:1，溶劑乙醇的用量為3-(肼基亞甲基)吡啶質(zhì)量的5~8倍，在40~45℃下攪拌2~3小時(shí)，液相色譜跟蹤分析；反應(yīng)完成后，在40~45℃下，真空度-0.07~-0.09MPa脫除溶劑，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，在40~45℃下，真空度-0.07~-0.09MPa脫溶除甲苯得到2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺，產(chǎn)品含量95.0~97.0%。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的苯環(huán)取代反應(yīng)中，2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺與2-溴七氟丙烷、連二亞硫酸鈉、碳酸鈉、四丁基硫酸氫胺的摩爾比為1:1.2:0.6~1.4:1.2:0.05，溶劑甲基叔丁基醚的用量為2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺質(zhì)量的5~8倍，2-溴七氟丙烷在20~25℃下6小時(shí)內(nèi)加入，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，液相色譜跟蹤分析；反應(yīng)完成后，有機(jī)相水洗至中性，在40~45℃下，真空度-0.07~-0.09MPa脫溶得到4-(全氟丙烷-2-基)-2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺，產(chǎn)品含量94.0~96.0%。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的成環(huán)反應(yīng)中，4-(全氟丙烷-2-基)-2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺和二(三氯甲基)碳酸酯的摩爾比為2.5~3:1，溶劑甲苯的用量為4-(全氟丙烷-2-基)-2-((2-(吡啶-3-亞甲基)肼基)甲基)苯胺質(zhì)量的5~8倍，二(三氯甲基)碳酸酯在40~50℃下加入，反應(yīng)6小時(shí)，液相色譜跟蹤分析；反應(yīng)完成后，有機(jī)相水洗至中性，在60~65℃下，真空度-0.07~-0.09MPa脫溶得到6-(全氟丙烷-2-基)-3-((吡啶-3-亞甲基)氨基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮，產(chǎn)品含量為95.0~97.0%，以2-溴七氟丙烷計(jì)算總收率72.0~74.0%。