[發明專利]一種氨甲苯酸的制備方法

在審

• 申請號: 202010923736.1
• 申請日: 2020-09-04
• 公開（公告）號: CN112047849A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 王延斌;呂志波;王勝;秦艷芳;黃鳳蕓;譚光明
• 申請（專利權）人: 山東誠匯雙達藥業有限公司
• 主分類號: C07C227/08
• 分類號: C07C227/08;C07C229/38;C07C51/363;C07C63/70
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本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種氨甲苯酸的制備方法。所述方法包括：對甲基苯甲酸與氯代試劑在催化劑I的條件下發生氯代反應得到中間體對氯甲基苯甲酸，然后再與氨水在催化劑II的條件下發生氨解制備氨甲苯酸。所得產品氨甲苯酸純度大于99.9%，單雜小于0.1%，兩步反應的整體收率大于63%。所述方法合成路線較短，無劇毒試劑或貴金屬的使用，生產成本較低，環境污染較少，整體收率較高，適合大規模的工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種氨甲苯酸的制備方法。

背景技術

氨甲苯酸的化學名稱為4-氨甲基苯甲酸（結構如式III所示），主要是以一水化合物的形式進行藥用。其水合物為白色鱗片狀或結晶粉末，無臭，味微苦，在水中略溶，但可以溶于沸水，幾乎不溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機溶劑。

氨甲苯酸（也被稱作止血芳酸），是一種促凝血類藥物，臨床上主要適用于急性和慢性、局限性或全身性的因原發性纖維蛋白過度溶解而引發的出血，具體來說可用于肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術時的異常出血，婦產科和產后出血及肺結核咯血、痰中帶血、血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血等。氨甲苯酸同時還能夠有效地防止和改善膚色的色素沉積，因此被廣泛地添加到美白護膚產品中。另外氨甲苯酸還是制備另一種應用更為廣泛地止血藥-氨甲環酸的重要中間體，市場需求量極大。

現有的有關氨甲苯酸的制備方法主要包括以下5種：（1）以對硝基苯甲酸為起始原料，經鐵粉/鹽酸還原硝基、亞硝酸鈉重氮化、再與氰化鈉偶聯得到中間體對氰基苯甲酸，最后氰基再經雷尼鎳還原制備氨甲苯酸。該工藝路線較長，安全隱患較大，成本較高。（2）以對甲基苯甲酸為起始原料，經氯氣氯代、氨水氨解制備氨甲苯酸。該工藝中氯氣的氯代效率偏低，產生大量二氯代產物導致反應體系難以處理，反應整體收率偏低。（3）專利CN201510338012.X以對氰基氯芐為起始原料，經氨解、水解反應制備氨甲苯酸，但是由于原料對氰基氯芐不易獲得而導致成本偏高。（4）專利CN108623488A以4-氯甲基烷基苯甲酸酯為起始原料，經三乙胺/2-氨基-5甲基-1,3,4噻二唑的乙醇-水溶液氨解、酸性條件水解制備氨甲苯酸。該工藝原料不易得，成本偏高。（5）專利CN109879769A以對甲基苯甲酸為起始原料，經溴化氫/偶氮二異丁腈/雙氧水溴代、氨水氨解制備氨甲苯酸。該工藝中溴化氫的回收過程中使用了大量的溶劑和酸、堿試劑，產生大量固體鹽而難以處理。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種原料易得成本低廉、操作安全、適合大規模工業化生產的氨甲苯酸的制備方法：對甲基苯甲酸與氯代試劑在催化劑I的條件下發生氯代反應得到中間體對氯甲基苯甲酸，然后再與氨水在催化劑II的條件下發生氨解制備氨甲苯酸。

本發明是通過下述的技術方案來實現的：

（1）一種氨甲苯酸的制備方法，包括如下步驟：

中間體對氯甲基苯甲酸（II）的合成：以對甲基苯甲酸（I）為起始原料，與氯代試劑在催化劑I的條件下發生氯代反應而制備。

（2）氨甲苯酸（III）的合成：中間體對氯甲基苯甲酸（II）與氨水在催化劑II的條件下，發生氨解反應而制備。

本發明中，氯甲基苯甲酸用式（II）表示，對甲基苯甲酸用式（I）表示，氨甲苯酸用式（III）表示，其結構式如下：

所述對甲基苯甲酸式（I）的結構式為：

所述中間體對氯甲基苯甲酸（II）的結構式為：

所述氨甲苯酸（III）的結構式為：。

上述的氨甲苯酸的制備方法，包括如下步驟：