[發明專利]具有腫瘤pH和H2

在審

• 申請號: 202010915812.4
• 申請日: 2020-09-03
• 公開（公告）號: CN112107542A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 袁建超;伏金平;周苗;張海亮
• 申請（專利權）人: 西北師范大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K41/00;A61K47/32;A61K47/54;A61K49/00;C08F293/00;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y20/00;B82Y40/00
• 代理公司: 蘭州智和專利代理事務所(普通合伙) 62201
• 代理人: 張英荷

1.一種具有腫瘤pH和H₂O₂特異性激活的抗腫瘤活性多功能聚合物膠束，其特征在于，其結構如下：

2.一種如權利要求1所述的具有腫瘤pH和H₂O₂特異性激活抗腫瘤活性的多功能型聚合物膠束的制備方法，其特征在于，具體過程如下：

(1)RAFT試劑TTC的合成：

將一定量丙酮，十二硫醇和甲基三辛基氯化銨加入至三頸燒瓶中，再向混合溶液中滴加NaOH溶液，然后加入CS₂的丙酮溶液。當溶液變成紅色后，加入氯仿，再繼續滴加NaOH溶液，然后用濃鹽酸酸化。真空泵抽濾之后用異丙醇進行萃取后，正己烷重結晶，即得目標產物TTC，其結構式為：

(2)pH及H₂O₂響應硼酸酯鍵疏水鏈段，即MA–TME-TBPBA的合成：

將一定量的1，1，1-三羥甲基乙烷和4-叔丁基苯硼酸(TBPBA)溶于無水甲苯置于Dean-Stark除水裝置中，將混合物在120℃加熱回流，將反應物過濾，洗滌，沉淀，真空干燥得粗產物；將上述粗產物充分溶于干燥的DCM中，再加入三乙胺，然后在冰浴下用恒壓漏斗緩慢滴加甲基丙烯酰氯,再用緩沖溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空干燥得到白色固體；其結構式為：

(3)AA-FA單體的合成

將一定量葉酸FA加入到DMSO的圓底燒瓶中，首先置于55℃油浴鍋中加熱直至全部溶解，再加入二環己基碳二亞胺DCC將葉酸在避光條件下活化，待葉酸全部轉化為葉酸活化酯，再向該反應液中加入烯丙基胺鹽酸鹽，催化劑4-二甲氨基吡啶DMAP，在室溫條件下反應24小時，過濾除去固體，將過濾液繼續用乙酸乙酯和丙酮沉淀，抽濾，真空干燥，得到黃色粉即為AA-FA單體；其結構式為：

(4)聚合物TTC-TBPBA的合成：

將一定量TTC、AIBN和TBPBA溶于DMF加入Schlenk瓶中，利用真空裝置抽真空通氮氣循環3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴鍋中聚合反應24小時，終止反應，再用透析袋透析48小時除去雜質，然后減壓蒸餾除去水分，真空干燥得到白色固體粉末即為聚合物TTC-TBPBA；其結構式為：

(5)聚合物TBPBA-PEG的合成：

將TTC-TBPBA、AIBN和PEGMA溶于5mL DMF加入到Schlenk瓶中，利用真空裝置抽真空通氮氣循環3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴鍋中聚合反應24小時后，終止反應，再將溶液轉移至透析袋中透析48小時除去雜質，然后減壓蒸餾除去水分，真空干燥得到淡黃色固體即為聚合物TBPBA-PEG；其結構式為：

(6)聚合物TBPBA-PEG-VI-FA的合成：

將TBPBA-PEG、AIBN、FA、VI溶于5mL DMSO加入Schlenk瓶中，利用真空裝置抽真空通氮氣循環3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴鍋中聚合反應24小時后，終止反應，再將溶液轉移至透析袋中透析48小時除去雜質，然后減壓蒸餾除去水分，真空干燥得到棕黃色固體即為聚合物TBPBA-PEG-VI-FA；其結構式為：

(7)聚合物TBPBA-PEG-VI-FA@AglnS₂的制備：

將一定量的聚合物TBPBA-PEG-FA-VI溶于1mLDMF中，取少量AglnS₂量子點溶于1mL蒸餾水中使其充分溶解，將TBPBA-PEG-VI-FA和AglnS₂量子點溶液加入到圓底燒瓶中，攪拌24小時后，將溶液轉移至透析袋中透析48小時，然后冷凍干燥得到聚合物TBPBA-PEG-VI-FA@AglnS₂。

3.根據權利要求2所述的具有腫瘤pH和H₂O₂特異性激活抗腫瘤活性的多功能型聚合物膠束的制備，其特征在于步驟(7)中所述量子點AglnS₂的制備：

將AgNO₃水溶液，MAA水溶液和NH₄OH水溶液溶于50mL蒸餾水中，再加NH₄OH使水溶液由渾濁淡黃色懸浮液變為透明至無色，使溶液pH＝11；再向上述溶液中加入HNO₃的lncl₃水溶液，室溫下再在另一個燒瓶中加Na₂S水溶液，在油浴中加熱30分鐘；在旋轉蒸發之前，再次加入少量MAA水溶液以防止溶劑萃取過程中膠體QD的聚集，將溶液減壓蒸餾至最終體積約10mL，然后將其尺寸選擇性沉淀；

其中AgNH₃，lnCl₃和Na₂S的摩爾比10：7：1，反應時間為90-120分鐘，反應溫度為90-95℃。