[發(fā)明專利]一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010914170.6
• 申請(qǐng)日: 2020-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN111999416B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李勤勤;潘仙華;于萬(wàn)盛;周藝軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海柏獅生物科技有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/06
• 分類號(hào): G01N30/06;G01N30/34
• 代理公司: 上海塔科專利代理事務(wù)所(普通合伙) 31380
• 代理人: 耿恩華

本發(fā)明屬于分析化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S?N?Boc?哌啶醇的方法：先將R/S?N?Boc?哌啶醇與(+)?萘普生經(jīng)過酯化反應(yīng)得到(+)?萘普生?R/S?N?Boc?哌啶醇酯；再采用高效液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，用水相和有機(jī)相作為流動(dòng)相，控制(+)?萘普生?R/S?N?Boc?哌啶醇酯樣品溶液流速為0.4?0.8mL/min，進(jìn)樣量為2?10μL，檢測(cè)波長(zhǎng)為210?260nm，柱溫為20?35℃，從而將R/S?N?Boc?哌啶醇分離。本發(fā)明方法得到的色譜峰峰型和對(duì)稱性好、分離度高，可以靈敏地拆分R/S?N?Boc?哌啶醇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分析化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法。

背景技術(shù)

S-N-Boc-哌啶醇是一個(gè)重要的藥物中間體，被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、抗精神病和抗腫瘤等藥物的合成，主要用于合成抗充血性心力衰竭藥卡莫瑞林和治療套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤和EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌依魯替尼的合成。S-N-Boc-哌啶醇作為重要中間體，它的光學(xué)純度直接影響到合成的原料藥的光學(xué)純度。因此，對(duì)R/S-N-Boc-哌啶醇手性分離方法研究有著重要的工業(yè)價(jià)值。

目前，R/S-N-Boc-哌啶醇手性拆分方法主要是酶促法。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，CN105420307A公開了一種制備(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法，該專利通過酶催化拆分N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，但未說明檢測(cè)方法。CN103789368A公開了一種N-保護(hù)哌啶醇的生產(chǎn)方法，該專利采用酶催化N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮和1-芐基-3-哌啶酮產(chǎn)生相應(yīng)的哌啶醇，并對(duì)最終的產(chǎn)物進(jìn)行了檢測(cè)，其檢測(cè)方法為：通過使用Chiralpak ODH柱(250×4.6mm，5μm)色譜柱，流動(dòng)相為正己烷/異丙醇＝95/5；出峰時(shí)間：S型7.0min，R型7.4min；該方法響應(yīng)低，未達(dá)到完全分離。并且，目前沒有采用手性衍生試劑柱前衍生，反向色譜系統(tǒng)拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有R/S-N-Boc-哌啶醇的拆分方法成本高、靈敏度低以及色譜峰分離度未達(dá)到要求等問題。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法，包括以下步驟：

a、將R/S-N-Boc-哌啶醇與(+)-萘普生經(jīng)過柱前衍生酯化反應(yīng)得到(+)-萘普生-R/S-N-Boc-哌啶醇酯；

b、采用高效液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，用水相和有機(jī)相作為反相流動(dòng)相，將(+)-萘普生-R/S-N-Boc-哌啶醇酯配制成濃度為0.2-1.0mg/mL的樣品溶液，控制流速為0.4-0.8mL/min，進(jìn)樣量為2-10μL，檢測(cè)波長(zhǎng)為210-260nm，色譜柱柱溫為20-35℃，從而將R/S-N-Boc-哌啶醇分離。

其中，上述的一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法，所述柱前衍生酯化反應(yīng)包括以下步驟：將R/S-N-Boc-哌啶醇與(+)-萘普生溶解在草酰氯溶劑中，以吡啶作為催化劑進(jìn)行酯化反應(yīng)得到R/S-Boc-哌啶醇酯；所述(+)-萘普生：R/S-N-Boc-哌啶醇：吡啶的摩爾比為0.80～0.84：1.00：1.20～1.24。

其中，上述的一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法，步驟b中，所述有機(jī)相為甲醇。

其中，上述的一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法，步驟b中，所述流動(dòng)相中甲醇與水的體積比為74～82：18～26。

其中，上述的一種手性衍生試劑柱前衍生高效液相色譜拆分R/S-N-Boc-哌啶醇的方法，步驟b中，所述流動(dòng)相中甲醇與水的體積比為76：24。