[發明專利]一種5-甲基香蘭素的制備方法

在審

• 申請號: 202010912382.0
• 申請日: 2020-09-03
• 公開（公告）號: CN112079697A
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 章平毅;王朝陽;毛海舫;王洪朝;劉吉波;張馳原
• 申請（專利權）人: 上海應用技術大學
• 主分類號: C07C45/54
• 分類號: C07C45/54;C07C47/575
• 代理公司: 上?？剖⒅R產權代理有限公司 31225
• 代理人: 吳文濱

本發明涉及一種5?甲基香蘭素的制備方法，該方法包括以下步驟：1)以鄰位香蘭素為原料，在加氫催化劑的作用下進行加氫還原反應，得到6?甲基愈創木酚；2)6?甲基愈創木酚在堿性條件下與乙醛酸進行縮合反應，得到4?羥基?3?甲氧基?5?甲基扁桃酸鹽；3)4?羥基?3?甲氧基?5?甲基扁桃酸鹽在氧化催化劑的作用下進行氧化反應，再經酸化后即得到5?甲基香蘭素。與現有技術相比，本發明具有原料易得、反應條件溫和、收率高的優點。

技術領域

本發明屬于5-甲基香蘭素技術領域，涉及一種5-甲基香蘭素的制備方法。

背景技術

5-甲基香蘭素是合成藥物四氫黃連堿衍生物、聚乙二醇和局部麻醉藥的結合物、5-羥色胺神經毒素類似物及甲狀腺素轉移酶配體的重要原料。

目前，合成5-甲基香蘭素有兩條路線：

路線一：香蘭素與二甲胺、甲醛通過胺甲基化反應得到3-(二甲氨基甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，后與醋酸酐反應生成3-(乙酰氧基甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，再用濃鹽酸酸化得到3-(氯甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，最后在SnCl₂的作用下還原成5-甲基香蘭素，這種方法反應步驟比較繁瑣，產品提純困難，三廢多，收率低。其反應流程如下：

路線二：利用2,4-二甲基-6-甲氧基苯酚、或4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醇、或2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-6-甲基-苯酚，在Co(OAc)₂或Cu(OAc)₂的催化作用下選擇性氧化制備5-甲基香蘭素，該方法原料比較難以獲得，可行性較差。其反應流程如下：

R＝H,_OCH₃,_OH

因此，亟需開發出一種收率高、三廢少、原料易得的5-甲基香蘭素的制備方法。

發明內容

本發明的目的就是為了提供一種5-甲基香蘭素的制備方法，采用新的合成路線，利用容易得到的原料鄰位香蘭素為起始原料，先通過催化氫化合成6-甲基愈創木酚，此步收率高，無三廢；6-甲基愈創木酚與乙醛酸縮合得到4-羥基-3-甲氧基-5-甲基扁桃酸鹽，此步收率高，不用后處理可直接進行下一步反應；4-羥基-3-甲氧基-5-甲基扁桃酸鹽催化氧化合成5-甲基香蘭素，此步收率高，三廢少。整個合成路線具有原料易得、反應條件溫和、收率高的優點。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種5-甲基香蘭素的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)以鄰位香蘭素為原料，在加氫催化劑的作用下進行加氫還原反應，得到6-甲基愈創木酚；

2)6-甲基愈創木酚在堿性條件下與乙醛酸進行縮合反應，得到4-羥基-3-甲氧基-5-甲基扁桃酸鹽；

3)4-羥基-3-甲氧基-5-甲基扁桃酸鹽在氧化催化劑的作用下進行氧化反應，再經酸化后即得到所述的5-甲基香蘭素。

反應流程如下：

進一步地，步驟1)中，所述的加氫催化劑包括(5.0wt％～10.0wt％)Pd/C催化劑、(10wt％)Rh/C催化劑、(10wt％)Ru/C催化劑或PtO₂催化劑中的一種。

進一步地，步驟1)中，加氫還原反應過程中，氫氣壓力為1.0～4.0MPa(優選為2.0～2.5MPa)，反應溫度為100.0～180.0℃，反應時間為5.0～10.0h(優選為6.0～8.0h)。加氫還原反應過程在高壓釜中進行。