[發明專利]萘普生中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010910322.5
• 申請日: 2020-09-02
• 公開（公告）號: CN111978204A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 葉姣;任惠東;何梅;胡艾希
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07C249/08
• 分類號: C07C249/08;C07C251/40;C07C45/58;C07C47/277;C07D303/22;C07D301/02
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本發明技術方案是提供了一種如化學結構式I所示的萘普生中間體的制備方法，其制備反應如下：6?甲氧基?2?乙酰萘與硫酸氫三甲锍在堿作用下發生環氧化反應制得2?(6?甲氧基萘基)?1,2環氧丙烷，2?(6?甲氧基萘基)?1,2環氧丙烷經硅膠或FeCl₃催化重排，再與鹽酸羥胺反應一步制得中間體2?(6?甲氧基?2?萘基)丙肟(I)。采用“一鍋法”經2?(6?甲氧基?2?萘基)丙肟關鍵中間體制備萘普生。

技術領域

本發明涉及一化合物的制備方法，具體是萘普生中間體的制備方法。

背景技術

萘普生(Naproxen)，化學名稱為S-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，是Syntax公司合成的非甾體抗炎解熱鎮痛藥(NSAIDs)。1976年，萘普生以Nprosyn為名開始在美國作為處方藥銷售。1980年，萘普生鈉以Anaprox的名稱在美國上市。它在世界各地基本上都是作為處方藥銷售。FDA于1994年批準萘普生鈉作為非處方藥(OTC)上市，商品名為Aleve。在澳大利亞，低劑量小包裝的萘普生鈉名列SUSDP之上。在英國，2008通過了含萘普生 250mg的片劑作為OTC以Feminax Ultra之名銷售，該藥用于緩解15至50歲婦女的經痛現象。

從結構上看，萘普生羧基α位有一個手性碳原子，臨床證實作為消炎鎮痛藥，(S)-萘普生的生物活性比(R)-萘普生活性高，并且副作用小，因此藥典規定作為臨床用藥(S)-萘普生的光學純度必須大于95％。萘普生具有鎮痛、抗炎及解熱作用，用于風濕性和類風濕性關節炎的治療，也用于骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風、運動系統的慢性病變性疾病及輕、中度疼痛等的治療。其止痛作用是阿司匹林的7倍，解熱作用是阿司匹林的22倍，抗炎作用是保泰松的11倍。

萘普生是一種劑量小，藥效長，副作用低的優良藥物，在臨床上很受歡迎。其在世界醫藥市場上有著較好的銷售業績，特別是在美國和歐洲市場上備受推崇，隨著其相繼被多個國家批準進入非處方藥，許多公司陸續推出各種劑型產品，現已在世界范圍內被廣泛應用，成為繼布洛芬之后兩大最具有潛力的解熱鎮痛藥，具有良好的市場前景[位青聰.非甾體消炎藥萘普生的合成工藝研究.華東理工大學碩士論文，2012]。

經萘丙醛合成萘普生的方法總結如下：

萘乙酮與氯乙酸乙酯縮合后生成縮水甘油酸酯，再經水解、脫羧得2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛簡稱萘丙醛，氧化后生成dl-NPX[樂嘉賡，陳沛榮.非甾消炎藥—萘普生的合成路線.中國醫藥工業雜志，1981(2)：16-21]。

以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料，與氯乙酸酯進行Darzens縮合，生成縮水甘油酸酯，再水解脫羧得到2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛，然后經肟化，堿解和酸化生成消旋萘普生，經過拆分得到產物S-(+)-萘普生[位青聰.非甾體消炎藥奈普生的合成工藝研究.華東理工大學碩士論文，2012]。

不對稱氫甲酰化也用作合成萘普生的關鍵步驟。Parinello和Stille以(-)-BPPM的鉑配合物為手性催化劑，用烯烴的不對稱氫甲酰化反應合成萘普生。通過芳基乙烯的不對稱氫甲酰化合成芳醛，芳醛在KMnO₄氧化下轉化為S-(+)-萘普生(99％e.e.)[張邦樂，何煒，張生勇.萘普生的催化不對稱合成.中國醫藥工業雜志，1999(9)∶426-430]。