[發(fā)明專(zhuān)利]一種別嘌醇雜質(zhì)F及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010909087.X
• 申請(qǐng)日: 2020-09-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111978259B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃春;陸葉夢(mèng);王旭陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 無(wú)錫紫杉藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D233/90
• 分類(lèi)號(hào): C07D233/90
• 代理公司: 無(wú)錫睿升知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32376
• 代理人: 姬穎敏

本發(fā)明公開(kāi)了一種別嘌醇雜質(zhì)F的制備方法，屬于化合物合成領(lǐng)域，其技術(shù)方案要點(diǎn)是一種別嘌醇雜質(zhì)F的制備方法，包括以下步驟，S1：乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯以乙醇加熱溶解，加入80wt％水合肼，升溫反應(yīng)，有固體析出；S2：對(duì)經(jīng)過(guò)S1的反應(yīng)液趁熱抽濾，濾餅棄去，濾液靜置析晶；S3：對(duì)經(jīng)過(guò)S2中反應(yīng)液再次抽濾，濾餅以乙酸乙酯加熱溶解，保溫?cái)嚢瑁禍匚鼍В俪闉V干燥得別嘌呤雜質(zhì)F。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于純化，產(chǎn)物易得，所得產(chǎn)物對(duì)別嘌呤質(zhì)量研究有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，特別涉及一種別嘌醇雜質(zhì)F及其制備方法。

背景技術(shù)

別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，也有助于痛風(fēng)病人組織內(nèi)的尿酸結(jié)晶重新溶解。

別嘌醇的雜質(zhì)研究中會(huì)涉及到較多雜質(zhì)，其中USP收載了雜質(zhì)Ethyl-(E/Z)-3-(2-carbethoxy-2-cyanoethenyl)amino-1H-pyrazole-4-carboxylate，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。SP40中相關(guān)雜質(zhì)編號(hào)為A～E，最后的一個(gè)雜質(zhì)即為圖1所示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，擬定該雜質(zhì)為別嘌醇雜質(zhì)F。該雜質(zhì)暫未找到對(duì)應(yīng)的制備方法。該雜質(zhì)官方售價(jià)為775美元/支(25mg)，整個(gè)質(zhì)量研究以及后續(xù)檢測(cè)需要較多雜質(zhì)對(duì)照品，因此自行制備雜質(zhì)F有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

參考文獻(xiàn)《全國(guó)原料藥工藝匯編》第407頁(yè)，公開(kāi)了別嘌醇的制備工藝如下圖2所示，第二步反應(yīng)也是乙氧次甲基氰乙酸乙酯與水合肼反應(yīng)，此過(guò)程中3- 氨基-4-乙氧基羰基吡唑的收率高，但是在實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)中，最終產(chǎn)物別嘌醇的收率較低，且成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種別嘌醇雜質(zhì)F及其制備方法，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于純化，產(chǎn)物易得，所得產(chǎn)物對(duì)別嘌呤質(zhì)量研究有重要意義。

本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

一種別嘌醇雜質(zhì)F的制備方法，包括以下步驟：

S1：乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯以乙醇加熱溶解，加入80％wt水合肼，升溫反應(yīng)，有固體析出；

S2：對(duì)經(jīng)過(guò)S1的反應(yīng)液趁熱抽濾，濾餅棄去，濾液靜置析晶；

S3：對(duì)經(jīng)過(guò)S2中反應(yīng)液再次抽濾，濾餅以乙酸乙酯加熱溶解，保溫?cái)嚢瑁禍匚鼍В俪闉V干燥得別嘌醇雜質(zhì)F；

上述制備過(guò)程的反應(yīng)路線(xiàn)如下：

進(jìn)一步的，所述S1中80wt％水合肼用量與原料乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯的比例為0.14-0.16:1W/W。

進(jìn)一步的，所述S1中的反應(yīng)溫度為60-80℃，反應(yīng)時(shí)間為3-5h。

進(jìn)一步的，所述S2中析晶溫度為0-25℃，析晶時(shí)間為15-24h。

進(jìn)一步的，所述S3中保溫溫度為40-50℃，攪拌時(shí)間為30-60min。

綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明通過(guò)嚴(yán)格控制水合肼的用量，使主要產(chǎn)物為別嘌醇雜質(zhì)F，而非文獻(xiàn)報(bào)道的3-氨基-4-乙氧羰基吡唑，產(chǎn)生了意想不到的效果；傳統(tǒng)后處理方式得到的雜質(zhì)F純度較低，有明顯雜質(zhì)無(wú)法除去(見(jiàn)實(shí)施例2)，本發(fā)明通過(guò)特殊的后處理手段，無(wú)需柱層析等純化手段，即可得到高純度產(chǎn)物。

附圖說(shuō)明

圖1是背景技術(shù)中SP40中相關(guān)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2是背景技術(shù)中別嘌醇的制備工藝的示意圖；

圖3是實(shí)施例1中別嘌醇雜質(zhì)F的HPLC圖譜；