[發明專利]與非創傷性股骨頭壞死風險性有關IL23R基因的單核苷酸多態性的檢測物質及其應用

在審

• 申請號: 202010905637.0
• 申請日: 2020-09-01
• 公開（公告）號: CN111961719A
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 宋旸;鐘磊;陳炳鵬;杜珍武;張桂珍;秦彥國;王金成
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11;A61K45/00;A61P19/08
• 代理公司: 吉林省中玖專利代理有限公司 22219
• 代理人: 李泉宏

本發明公開了與非創傷性股骨頭壞死風險性有關IL23R基因的單核苷酸多態性的檢測物質及其應用，具體涉及的單核苷酸多態性位點為rs4655686、rs6683039、rs11465754、rs1884444、rs1569922、rs6693831。本發明首次闡述了上述6SNPs與非創傷性股骨頭壞死發病風險的關聯，對非創傷性股骨頭壞死分子預警及分子水平防治具有重大價值。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及檢測與非創傷性股骨頭壞死風險性有關IL23R基因的單核苷酸多態性的物質，進一步將其用于非創傷性股骨頭壞死的分子預警、藥物治療靶標和臨床分子診斷與分型。

背景技術

股骨頭壞死(osteonecrosisofthefemoralhead，ONFH)是由遺傳因素與環境因素共同作用引起的復雜性疾病。在近10多年來，ONFH的發病率呈現逐年增加的趨勢。據估計在美國年均20000～30000位患者被新診斷為ONFH，在中國每年新增ONFH病例為150000～200000，而且目前中國成年人ONFH患者812萬人，主要發病群體為40歲至50歲之間的青壯年，致殘率高，導致嚴重社會與家庭經濟負擔，是目前人類健康面臨主要挑戰之一。及早發現ONFH遺傳學分子診斷標志物進而實施早期分子預警，使其防治時段前移，是降低ONFH發病率的關鍵。

近年來ONFH分子發病機理的重要研究進展是陸續提出了多系列基因多態性與ONFH的發病風險相關，它們或者與另外一些基因形成連鎖不平衡共同影響ONFH的發病，或者影響其它易感基因的表達功能，在ONFH的發生發展中起協同作用。這些遺傳分子病因學研究結果清晰地提示，ONFH屬于多個微效基因聯合參與并由環境因素誘導的復雜病。然而，目前國內外關于ONFH的基因多態性研究領域存在的主要瓶頸問題，零散研究基因位點的資料多，系統研究多基因位點的資料少，不利于多種微效基因聯合致病的分子病因學與分子發病機理的闡述。這些瓶頸問題是闡述ONFH分子發病機理的嚴重束縛，也是ONFH分子病因學的最新成果與臨床防治實施對接的關鍵障礙。本發明從解決這一根本問題入手，發現了IL23R基因6SNPs組合在非創傷性股骨頭壞死分子預警、分子診斷及治療藥物靶標的重要應用價值。

IL23R基因染色體位置1p31.3，含有13個外顯子。該基因編碼的蛋白質IL23A/IL23受體的一個亞單位。這種蛋白與受體分子IL12RB1/IL12Rbeta1配對，兩者都是IL23A信號轉導所必需的。該蛋白與Janus激酶2(JAK2)組成性地結合，并以配體依賴的方式與轉錄激活劑STAT3結合。

IL23A是一種異二聚體蛋白，由兩個亞基組成：IL-23R和IL-12Rb1。IL-23R在活化的T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞上表達，尤其與IL-23結合，IL-23主要由樹突狀細胞和來自外周組織的活化巨噬細胞產生。IL23R是一種促炎細胞因子，它通過核因子NFκB配體受體激活劑抑制破骨細胞的生成，并影響T細胞。在韓國人群中發現IL23R基因多態性與ONFH患者該基因表達相關，其中，IL23R基因多態性與特發性ONFH風險尤其相關，而與酒精及激素性ONFH沒有顯著相關性。對中國人群的研究證實IL23R基因的rs6693831多態性與中國男性飲酒導致的ONFH風險降低有關。酒精中毒會影響脂肪代謝和骨細胞壓力，是導致骨壞死的重要危險因素。

ONFH與多種因素有關，如激素濫用、酒精中毒、感染、骨髓浸潤性疾病、凝血缺陷和一些自身免疫性疾病等。尤其是一些自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、風濕性多肌痛(PMR)、類風濕性關節炎(RA)和炎癥性腸病(IBD)，都與骨壞死的發生有關。