[發明專利]外泌體在制備治療肺纖維化的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010903534.0
• 申請日: 2020-09-01
• 公開（公告）號: CN112121063B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 顧雨春
• 申請（專利權）人: 北京諾德觀呈醫療科技有限公司
• 主分類號: C12N5/0775
• 分類號: C12N5/0775;A61K35/28;A61K35/545;A61P11/00;C12N5/10;C12N5/0735
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 姚曉麗

本發明公開了外泌體在制備治療肺纖維化的藥物中的應用，屬于藥物技術領域。本發明首次發現外泌體可以用于制備治療肺纖維化的藥物，既開拓了外泌體新的應用領域，也開拓可新的治療肺纖維化藥物，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及外泌體在制備治療肺纖維化的藥物中的應用，屬于藥物技術領域。

背景技術

2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）引發病毒性肺炎，常見癥狀有呼吸道癥狀、發熱、咳嗽、氣促和呼吸困難等。在較嚴重病例中，感染可導致肺炎、嚴重急性呼吸綜合征、腎衰竭，甚至死亡。雖然采用國家衛健委推出的診療方案，采用一些抗病毒藥物可能具有一定效果，但目前對于新型冠狀病毒所致疾病缺乏特異治療方法。75%數量的2019-nCoV患者早期呈現多發小斑片影及間質改變，以肺外帶明顯。14%數量的2019-nCoV患者雙肺出現多發磨玻璃影、浸潤影。

2003年SARS患者出現肺部彌漫性的肺泡損害與氣管上皮基底膜及肺泡壁透明樣變，間質纖維化，從而引起肺的氧合障礙，表現低氧血癥、呼吸衰竭。同時，激素是以往SARS和肺部衰竭的常用治療藥，但劑量大、用藥時間長的激素使用造成SARS后的幸存者大多有肺纖維化和間質性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD)。新型冠狀病毒所導致的75%數量的病人在早期同樣出現肺間質改變，因此間質性肺病成為新型冠狀疾病治療的一個重要方面。

間質性肺疾病（ILD）是一組肺異質性疾病，包括200多個以肺實質廣泛纖維化和炎性異常為特征的肺實質病變。發病原因是肺泡上皮細胞的異常修復造成細胞外基質的大量分泌，進而造成肺組織結構和功能的不可逆損傷，形成肺纖維化。肺纖維化主要累及肺泡和肺間質的彌散性、致死性的肺部疾病，是所有ILD的終末期。肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷、組織結構破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變，也就是正常的肺泡組織被損壞后經過異常修復導致結構異常（疤痕形成）。絕大部分肺纖維化病人病因不明(特發性)，這組疾病稱為特發性間質性肺炎（IIP），是間質性肺病中一大類。而特發性間質性肺炎(IIP)中最常見的以肺纖維化病變為主要表現形式的疾病類型稱為特發性肺纖維化（IPF），是一種能導致肺功能進行性喪失的嚴重的間質性肺疾病。特發性肺纖維化發病率和死亡率逐年增加，診斷后的平均生存期僅2.8年，死亡率高于大多數腫瘤，被稱為一種“類腫瘤疾病”。

諸多疾病包括慢性阻塞性支氣管肺炎、肺氣腫、風濕免疫性疾病、心血管藥物、吸入風塵、病毒及病原體感染和遺傳等都可能導致間質性肺病和肺纖維化。間質性肺病是目前臨床治療的一個難點，尚沒有有效的治療方案。根據現有的臨床治療指南，常用的藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物和抗彈力蛋白酶藥物，但在臨床上的有效率極低。

外泌體（exosome）是一種直徑50nm-90nm的囊泡，可由多種不同的哺乳動物細胞分泌形成。外泌體包含其來源細胞的各種分子成分，包括蛋白質和RNA。盡管外泌體蛋白質組成隨來源的細胞和組織而變化，但大多數外泌體均包含進化學保守的一類蛋白質分子。給定蛋白質大小和構型以及包裝參數的某些假設，單個外泌體的蛋白質含量約為20,000個分子。外泌體也曾被報道可攜帶雙鏈DNA。

外泌體可以通過膜囊泡運輸將分子從一個細胞轉移到另一個細胞，從而影響免疫系統，例如樹突狀細胞和B細胞，并且可能在介導對病原體和腫瘤的適應性免疫反應中發揮功能性作用。因此，積極研究外泌體可能在細胞間信號傳導中發揮作用的科學家，通常假設其包裝的RNA分子的傳遞可以介導生物學效應。例如，外泌體中的mRNA影響受體細胞中的蛋白質產生。但是，另一項研究表明，間充質干細胞（MSC）分泌的外泌體中的miRNA主要是成熟前的miRNA，而不是成熟的miRNA6。因為這項研究的作者在這些外泌體中未發現RNA誘導的沉默復合體相關蛋白，所以他們認為MSC外泌體中只有pre-miRNA而不是成熟的miRNA在受體細胞中具有生物活性。據報道，將多種miRNA加載到外泌體中涉及多種機制，包括miRNA序列中的特定基序，與位于外泌體的lncRNA的相互作用，與RBP的相互作用以及Ago的翻譯后修飾。