[發(fā)明專利]PD-L1免疫療法的新用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010902653.4
• 申請(qǐng)日: 2020-09-01
• 公開（公告）號(hào): CN112439060A
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張俊;廖成;孫星;楊昌永;張連山
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本公開涉及PD?L1免疫療法的新用途。具體而言，提供了PD?L1抗體聯(lián)合CD40抗體在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。該方案的展現(xiàn)較優(yōu)的疾病控制率和客觀響應(yīng)率，體現(xiàn)聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及PD-L1免疫療法的新用途。

背景技術(shù)

免疫調(diào)控性抗體提供一種治療辦法且可用于直接強(qiáng)化抗腫瘤免疫應(yīng)答或可用作抗癌疫苗的佐劑(Melero,I.,et al.Nat Rev Cancer 7,2007,95-106)。CD40是細(xì)胞表面表達(dá)的糖蛋白之一，屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，并在免疫系統(tǒng)中起重要作用。CD40表達(dá)發(fā)生在包括B淋巴細(xì)胞在內(nèi)的許多正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中。例如黑色素瘤即屬于具有CD40表達(dá)的腫瘤，而30％至70％的實(shí)體腫瘤也具有CD40表達(dá)。目前已知CD40的激活可有效觸發(fā)抗腫瘤反應(yīng)(Tong等人，Cancer Gene Therapy,2003，10:1-13)，包括腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)的免疫激活、對(duì)CD40陽性腫瘤直接的細(xì)胞凋亡作用，以及剌激導(dǎo)致ADCC的體液反應(yīng)，且觀察到的腫瘤根除與腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)強(qiáng)烈相關(guān)。同時(shí)也不應(yīng)被忽視的是，全身施用CD40抗體與副作用相關(guān)，如休克綜合征和細(xì)胞因子釋放綜合征(van Mierlo等人，Proc.Nat1.Acad.Sci.USA,2002,99:5561-5566)。

目前有多家國際制藥公司在研發(fā)如上述針對(duì)CD40的單克隆抗體，它通過特異性刺激免疫激活，最大限度提高患者自身對(duì)腫瘤的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，從而達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷的目的。相關(guān)專利如CN1198647、CN1369015、CN1582165、CN100430419、CN101014386、CN101237882、CN101289510、CN101490086、CN103842382、CN104918957、WO2002028904、WO2011123489、WO2012149356、WO2013034904、WO2015091853、WO2016196314、WO2017040932、WO2017004006等。迄今為止，輝瑞(相關(guān)產(chǎn)品已許可給羅氏)、Alligator等公司的抗CD40抗體均在臨床前動(dòng)物模型中觀測(cè)到了良好的腫瘤殺傷效果。同時(shí)，WO2018219327提供有著高親和力，高選擇性，高生物活性的抗CD40抗體，用于通過刺激CD40抗體。

PD-1(程序性死亡受體1)抗體可以特異性識(shí)別并結(jié)合淋巴細(xì)胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，進(jìn)而激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫殺傷作用，調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)而清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。PD-1有兩個(gè)配體PD-L1和PD-L2，其中PD-L1主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)上，在活化后細(xì)胞上的表達(dá)能夠進(jìn)行上調(diào)。研究表明很多腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織微環(huán)境的免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1。由于PD-L1起到第二信號(hào)通路抑制T細(xì)胞增殖的作用，所以阻斷PD-L1/PD-1之間結(jié)合成為了腫瘤免疫治療領(lǐng)域一個(gè)非常有潛力的新興靶點(diǎn)。

目前已公開了一系列抗PD-L1抗體，其中，CN107614529A公開了一系列PD-L1抗體，能夠有效地提高抑治腫瘤發(fā)生和發(fā)展的效果。

本公開提供了一種PD-L1抗體聯(lián)合CD40抗體在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途，并顯示了良好的協(xié)同作用和抑瘤效果。

發(fā)明內(nèi)容

本公開(The disclosure)提供了一種PD-L1抗體或抗原結(jié)合片段聯(lián)合CD40抗體或抗原結(jié)合片段在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

在一些實(shí)施方案中，所述PD-L1抗體或抗原結(jié)合片段的輕鏈可變區(qū)包含分別如SEQID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗體或抗原結(jié)合片段的重鏈可變區(qū)包含分別如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。