[發(fā)明專利]一種6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010900847.0
• 申請(qǐng)日: 2020-08-31
• 公開（公告）號(hào): CN112225744A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉映前;徐傳瑞;高建梅;楊程杰;白銀鵬;張智軍;李海昕;趙文斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/052
• 分類號(hào): C07D491/052;C07D491/153;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種新的6H?苯并吡喃并[3,4?b]喹啉類化合物，及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途，該類化合物化學(xué)通式如結(jié)構(gòu)式(I)(II)。體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果表明，式I、II的化合物具有較廣譜的抗腫瘤活性，對(duì)人結(jié)直腸癌(HCT116)、人肝癌(HepG2)、人胰腺癌(SW1990)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人宮頸癌(Hela)表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性。其中化合物7h和7n對(duì)HepG2細(xì)胞系具有較強(qiáng)的抗抑制活性，其IC₅₀分別為0.58μM和1.94μM，顯著優(yōu)于對(duì)照藥伊立替康；化合物7a對(duì)Hela細(xì)胞系具有較高的選擇性，IC₅₀為4.37μM；化合物9h和9i對(duì)于所測(cè)6種腫瘤細(xì)胞系均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，IC₅₀值分別為6.38?21.04μM和5.12?23.31μM。因此，該類化合物可用于制備抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物，以及這類化合物的制備方法和其在制備抗腫瘤藥物中的用途。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)新穎、環(huán)境友好型、生物降解性、靶標(biāo)特異性及副作用少等特點(diǎn)，以天然源生物活性功能分子為先導(dǎo)，結(jié)合其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造是新藥開發(fā)的重要途徑之一。迄今為止，已有很多研究者通過對(duì)天然源生物活性功能分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，得到了比天然產(chǎn)物本身更具成藥性的新化合物。而藏藥喜馬拉雅紫茉莉中含有多種黃細(xì)心酮類天然產(chǎn)物，具有廣泛的生物活性如抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒和抗腫瘤等，但其抗腫瘤譜窄且活性較弱，需進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化或改造，從而達(dá)到增強(qiáng)其抗腫瘤活性、擴(kuò)大抗腫瘤譜的目的。因此，我們以黃細(xì)心酮類天然產(chǎn)物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，通過將氧原子置換成氮原子設(shè)計(jì)合成了一系列新型6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類新型抗腫瘤化學(xué)實(shí)體。

6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物是一種多元駢合的喹啉類衍生物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、有機(jī)合成、工業(yè)等方面具有廣泛的應(yīng)用。但是其合成難度大、無法從文獻(xiàn)所報(bào)道的方法中輕易獲得。目前已報(bào)道的方法主要有以下兩種：(1)通過芳烴與N-氧化物的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，生成3-芳基-2-取代的喹啉，最后在氟化鉀的作用下與鄰-(三甲基甲硅烷基)芳基三氟甲磺酸進(jìn)行分子內(nèi)SN2反應(yīng)生成環(huán)狀醚。(2)在金催化劑的作用使苯并異噁唑和苯基炔丙基醚發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉。但是以上兩種方法存在一些缺點(diǎn)，如(1)金屬催化劑價(jià)格昂貴且不易回收再利用，同時(shí)也給產(chǎn)物分離帶來了困難。(2)在反應(yīng)中所使用的一些助劑及催化劑會(huì)產(chǎn)生對(duì)環(huán)境有害的廢棄物。(3)制備條件苛刻，產(chǎn)率較低。因此，無論是從實(shí)驗(yàn)室研究還是工業(yè)生產(chǎn)的角度來講，尋找綠色、廉價(jià)、高效的合成方法具有一定必要性。為解決上述問題，本發(fā)明通過以廉價(jià)易得的不同取代的苯胺為起始原料，尋找了一條綠色、高效、簡(jiǎn)單易行的合成方法。同時(shí)，對(duì)所合成的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物進(jìn)行了相關(guān)的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)以黃細(xì)心酮為先導(dǎo)模型，通過將氧原子置換成氮原子設(shè)計(jì)合成的一系列新型6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化學(xué)實(shí)體，與黃細(xì)心酮先導(dǎo)結(jié)構(gòu)相比，擴(kuò)大了抗腫瘤譜，并且其中部分化合物表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，對(duì)一些腫瘤細(xì)胞株生長的抑制活性優(yōu)于臨床藥物伊立替康。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種新的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物，同時(shí)，提供這類新化合物的制備方法及其在抗腫瘤中的用途。

本發(fā)明所述的一種6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物是指具有如下通式(I)(II)所示的兩類化合物：