[發明專利]一種6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010900847.0
• 申請日: 2020-08-31
• 公開（公告）號: CN112225744A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 劉映前;徐傳瑞;高建梅;楊程杰;白銀鵬;張智軍;李海昕;趙文斌
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;C07D491/153;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

1.一種6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物，如式所示的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物(I)(II)。

其中(I)式中R₁可以是氫、三氟甲氧基、叔丁基、甲氧基、氟；R₂可以是氫、甲氧基；R₁,R₂也可是亞甲二氧基；R₃可以是氫、氟、甲氧基、三氟甲氧基；R₄可以是氫、氟、甲氧基；R₃,R₄也可是亞甲二氧基；R₅可以是氫、氟。

(II)式中R₁’可以是氫、三氟甲氧基、叔丁基、甲氧基、氟；R₂’可以是氫、甲氧基；R₁’,R₂’也可是亞甲二氧基；R₃’可以是甲氧基、三氟甲氧基；R₄’可以是氫、甲氧基；R₃’,R₄’也可是亞甲二氧基。

2.權利要求1所述的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉類化合物的合成路線，其特征在于，包括如下步驟：

中間體1a-1n的合成：

將各種取代的苯胺(0.16mol)加入到圓底燒瓶中，加入50mL苯使其溶解，再加入15mL乙酰乙酸乙酯和8ml冰乙酸，最后在Deam-Stark(分水器裝置)中加熱至125℃回流24h，直至不再產生水。冷卻，減壓蒸餾除去過量的苯溶劑，得到中間體1a-1n。

中間體2a-2n的合成：

將適量二苯醚加入圓底燒瓶中，放置于高溫反應器上加熱至250℃，用滴管將制好的中間體1a-1n加入二苯醚中，在Deam-Stark(分水器裝置)中加熱回流2h，反應液顏色加深并有固體析出，冷卻至室溫，用工業石油醚稀釋溶劑二苯醚，靜置至固體析出，抽濾，濾餅用工業二氯甲烷反復洗滌直至洗滌液變成無色，收集濾渣，得到中間體2a-2n。

中間體3a-3n的合成：

將中間體2a-2n(0.75mol)加入圓底燒瓶中，加入140mL二氯甲烷和60mL冰乙酸的混合溶劑使其溶解，再緩慢加入N-溴代丁二酰亞胺(0.9mol)，常溫攪拌4h，反應液由澄清變渾濁，有固體析出，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮物加入水進行稀釋，調節pH＝7，抽濾，收集濾餅，加入工業乙醇，加熱重結晶，再次抽濾，濾餅用工業乙醇反復洗滌直至洗滌液變成無色，得到中間體3a-3n。

中間體4a-4n的合成：

將中間體3a-3n(46mmol)加入到干燥的圓底燒瓶中，加入20mL三氯氧磷(POCl₃)，加熱至120℃回流4h，反應液顏色逐漸變深至黑色，減壓蒸餾除去溶劑，緩慢加入幾滴水除去殘余的三氯氧磷，再加入50mL水，用二氯甲烷反復萃取三次，合并有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，過濾，所得濾液減壓蒸餾。以二氯甲烷體系為流動相，進行柱層析分離純化，得到中間體4a-4n。

中間體5a-5n的合成：

將中間體4a-4n(39.3mmol)加入到圓底燒瓶中，加入50mL四氯化碳進行溶解，再加入N-溴代丁二酰亞胺(47.2mmol)和過氧化苯甲酰(7.8mmol),加熱至84℃回流16h，反應液由渾濁變澄清，TLC檢測反應結束后，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮物加入50mL水，用二氯甲烷反復萃取三次，合并有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，過濾。以二氯甲烷：石油醚(1：10)的體系為流動相，進行柱層析分離純化，得到中間體5a-5n。

中間體6a-6n的合成：

將不同取代的苯酚(10.68mmol)加入到圓底燒瓶中，加入20mL DMF進行溶解，再加入氫化鈉(10.68mmol)，反應10分鐘，反應液顏色由白色變成綠色，最后加入中間體5a-5n(8.9mmol)，常溫反應2h，TLC檢測反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮物加入50mL水，用二氯甲烷反復萃取三次，合并有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，過濾。以二氯甲烷：石油醚(1：1)的體系為流動相，進行柱層析分離純化，得到中間體6a-6n。

目標化合物7a-7n和中間體8a-8n的合成：

將中間體6a-6n(10.8mmol)加入到圓底燒瓶中,加入10mLDMF進行溶解，再依次加入醋酸鈀(2.16mmol)、三苯基膦(4.32mmol)和碳酸鉀(32.4mmmol)，迅速向反應裝置中通入氬氣保護氣并加熱至130℃反應18h，反應液顏色由白色變成黑色，TLC檢測反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮物加入50ml水，用二氯甲烷反復萃取三次，收集有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，過濾。以二氯甲烷：丙酮(20：1)的體系為流動相，進行柱層析分離純化，得到目標化合物7a-7n和中間體8a-8n。

目標化合物9a-9n的合成：

將中間體8a-8n(1.5mmol)加入到圓底燒瓶中，加入10ml吡啶進行溶解，再加入N,N-二甲基乙二胺(7.5mmol)，加熱至120℃回流18h，TLC檢測反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮物加入50mL水，用二氯甲烷反復萃取三次，收集有機相，加入無水硫酸鈉進行干燥，抽濾。以二氯甲烷：甲醇(1：15)的體系為流動相，進行柱層析分離純化，得到目標化合物9a-9n。