[發(fā)明專利]藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010896640.0
• 申請(qǐng)日: 2008-11-13
• 公開（公告）號(hào): CN111789820A
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·D·韋貝爾;E·菲利普
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 維福(國(guó)際)股份公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K9/00;A61K33/26;A61K47/36;A61P7/08;A61P13/12
• 代理公司: 北京世峰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11713
• 代理人: 康健;王思琪

包含高載量羥基氧化鐵的口服給藥的藥物組合物，尤其是以將直接吞咽或能夠在口腔中崩解的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)給藥。

本申請(qǐng)為一項(xiàng)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，其母案的申請(qǐng)日為2008年11月13日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880116176.6、發(fā)明名稱為“藥物組合物”。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含高載量羥基氧化鐵(iron oxy-hydroxide)的藥物組合物，其以適于口服給藥的形式，特別適于作為完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或作為能夠快速崩解的劑型的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)給藥，還涉及其制備方法。

背景技術(shù)

在患有慢性腎功能不全的患者中，由于腎小球?yàn)V過率的降低導(dǎo)致出現(xiàn)血清磷酸鹽水平病理性增加。隨其發(fā)生的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)被認(rèn)為是腎性骨病發(fā)生的原因之一。常規(guī)地通過以下方法維持平衡狀態(tài)下磷酸鹽的平衡：透析，或者口服給藥磷酸鹽吸附劑，其抑制食品磷酸鹽在胃腸道的再吸收，或者將上述兩種方法合用，但是在現(xiàn)有的技術(shù)水平下，這是不夠有效的、不經(jīng)濟(jì)的，或者具有副作用。

近來，已描述了基于羥基氧化鐵的新型且有效的磷酸鹽吸附劑，尤其是含有β-羥基氧化鐵，其通過如糖類和/或腐殖酸的穩(wěn)定劑來穩(wěn)定(EP 0 868 125)。這些吸附劑顯示超強(qiáng)的吸附水溶液中磷酸鹽的能力，例如吸附無機(jī)磷酸鹽和與結(jié)合至食物的磷酸鹽(EP 0868 125)，并且在高磷酸鹽血癥的治療中已顯示是有效的口服磷酸鹽結(jié)合劑(Neophrol.Dial.Transplant 14,863,1999)。

為了達(dá)到最大療效，同時(shí)維持良好的患者依從性，期望這類吸附劑能以高劑量給藥。但是，具有高鐵載量的磷酸鹽吸附劑仍是不可得到的。諸多因素如通常給藥的容易度、難以接受的味道以及貯藏和穩(wěn)定性問題，都限制了目前可用的磷酸鹽結(jié)合劑的施用性。

WO 2006/000547公開了基于磷酸鹽吸附劑的硫酸亞鐵制備的方法，該吸附劑可用于預(yù)防和治療高磷酸鹽狀態(tài)。描述的是羥基氧化鐵組合物，其形成含有選自腐殖酸和糖類的穩(wěn)定劑的硫酸鐵和/或硝酸鐵進(jìn)行制備，并且其具有的鐵的含量最高為20.3～22.3重量％。這些組合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)獲得。未公開特定口服制劑如片劑。這說明了鐵組合物可用于與常規(guī)輔料和輔劑一起制成片劑或其它口服制劑。這意味著由羥基氧化鐵組合物得到的片劑可能具有最高20％(w/w)的鐵含量，其對(duì)應(yīng)于32％(w/w)的羥基氧化鐵。

EP 1 757 299描述了鐵(III)糖類絡(luò)合物，以及其在經(jīng)口或非經(jīng)口治療患有慢性炎性腸病的患者的鐵缺乏癥中的應(yīng)用。在文件中，可參考含有100mg鐵(III)的薄膜衣片。該片劑中鐵的含量為16重量％，對(duì)應(yīng)于25.6％w/w羥基氧化鐵。該制劑用于治療鐵缺乏癥，即用于釋放鐵(III)，與本發(fā)明中定義的磷酸鹽吸附劑相反。未描述干燥過程。

WO 92/01458公開了氧化鐵化合物，尤其是鐵氧化物、鐵氫氧化物和羥基氧化鐵，其被制成用作磷酸鹽吸附劑的治療性劑型。未公開特定的口服制劑，并且未提及特定的鐵載量。此外，未具體公開輔料和制造方法，但是可參考可接受的方法和輔料。認(rèn)為每一種口服劑量可含有50mg～約500mg或更多的氧化鐵化合物。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)水平，含有500mg氧化鐵化合物的片劑將是巨大的尺寸，以至于患者不能吞咽，為了達(dá)到期望的磷酸鹽吸附度這樣的片劑是必需的。此文件未公開如何獲得高鐵載量的任何信息。

US 5,514,281公開了多核羥基氧化鐵，其結(jié)合至載體如皂化的二乙烯基乙烯尿素乙酸乙烯酯共聚物、Lewatit硅石、玻璃以及用葡聚糖改性的有機(jī)多孔載體。擔(dān)載鐵(III)的載體的最大鐵載量報(bào)道為29.3干重％。該產(chǎn)物由干燥的載體制成，所述載體可膨大，并且該產(chǎn)物此后不能被干燥，這是由于從透析液除去了磷酸鹽根本不能發(fā)揮作用。US5,51 4,281中未描述口服給藥的干燥/片劑劑型的實(shí)施例。描述吸附劑的實(shí)施例全都表明可體外使用，并且用于其產(chǎn)物的載體沒有可適用于醫(yī)學(xué)用途的。口服制劑的制備僅被描述為壓制成用于...的粉體。開發(fā)這些產(chǎn)品以釋放鐵。