[發(fā)明專利]一種注射用青霉素菌素鹽的制備方法

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• 申請日: 2020-08-26
• 公開（公告）號: CN111978334A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高占文;孫明純;錢寶琛;田勇軍
• 申請（專利權(quán)）人: 山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種注射用青霉素菌素鹽的制備方法，屬于青霉素菌素生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明通過將青霉素菌素半合成粗品和酸溶液攪拌混合，進(jìn)行漿洗，由于青霉素菌素的酸穩(wěn)定性較好，在低濃度的酸水中基本不降解，低濃度的酸水能夠和殘留的蛋白分子中的氨基成鹽溶于酸水中，最后用水將產(chǎn)品酸洗掉，干燥，得到除去大部分蛋白的青霉素菌素酸；再將純化后的青霉素菌素和成鹽劑混合，固液分離，收集固體物質(zhì)，就能夠得到不含或少含蛋白的注射用青霉素菌素鹽，得到的青霉素菌素鹽的澄清度質(zhì)量有較大幅度提高，進(jìn)而能夠減少病患者用藥風(fēng)險。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及青霉素菌素生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用青霉素菌素鹽的制備方法。

背景技術(shù)

頭孢是頭孢類抗菌藥的總稱，青霉素菌素類(CepHalosporins)是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然青霉素菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。常用的約30種，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同而分為一、二、三、四代。在抗生素市場中，頭孢類抗生素占據(jù)著較大的份額，在保障人民群眾身體健康方面發(fā)揮著重要作用。

國家評價性抽檢揭示，目前市場上的注射用青霉素菌素，溶液的澄清度與顏色問題是突出的質(zhì)量問題，注射用青霉素菌素的澄清度問題，表現(xiàn)為樣品溶解后呈渾濁狀態(tài)，溶解不清，溶解不清的產(chǎn)品進(jìn)入病人體內(nèi)，存在較大健康隱患，所以澄清度一直是注射類頭孢類產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)。有一部分產(chǎn)品澄清度的問題是由于產(chǎn)品中的蛋白殘留引起的，由于頭孢類產(chǎn)品生產(chǎn)過程是半合成過程，母核7ACA是由發(fā)酵的青霉素菌素C鈉鹽制備，發(fā)酵產(chǎn)品很容易有蛋白殘留，同時在利用青霉素菌素C制備7ACA過程中。現(xiàn)在國內(nèi)主流工藝是采用酶法制備7ACA，生產(chǎn)過程使用的酶也容易造成產(chǎn)品7ACA中蛋白殘留，而殘留的蛋白也會保留在反應(yīng)液中，在頭孢產(chǎn)品合成結(jié)晶過程中吸附在頭孢酸產(chǎn)品上，在轉(zhuǎn)鈉過程中，進(jìn)入到注射用頭孢產(chǎn)品的鈉鹽中，造成注射用頭孢產(chǎn)品鈉鹽中蛋白殘留高，造成產(chǎn)品的澄清度不合格。同時殘留的蛋白作為異體蛋白，進(jìn)入人體后很容易造成患者在用藥過程中的發(fā)熱、過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生，給患者健康造成較大風(fēng)險。

現(xiàn)有技術(shù)主要靠結(jié)晶時溫度，攪拌速度，析晶速度的控制，減少蛋白在結(jié)晶產(chǎn)品上的吸附，降低注射用青霉素菌素鹽產(chǎn)品中蛋白含量。但是上述方法的穩(wěn)定重復(fù)性不好，產(chǎn)品的澄清度也不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種注射用青霉素菌素鹽的制備方法，本發(fā)明的方法能夠穩(wěn)定注射用青霉素菌素鹽的制備方法。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種注射用青霉素菌素鹽的制備方法，包括以下步驟：

1)將青霉素菌素半合成粗品和酸溶液攪拌混合，進(jìn)行固液分離，收集固體物質(zhì)，得到純化后的青霉素菌素；所述酸溶液的體積濃度為0.001％～10％；

2)重懸所述純化后的青霉素菌素后和成鹽劑混合成鹽，固液分離，收集固體物質(zhì)，得到注射用青霉素菌素鹽。

優(yōu)選的，步驟1)中所述青霉素菌素包括氨芐西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、替卡西林、雙氯西林或氟氯西林。

優(yōu)選的，步驟1)中所述酸溶液選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液中的一種。

優(yōu)選的，步驟1)中所述攪拌混合的時間為1～120min，溫度為-10～60℃，攪拌轉(zhuǎn)速為1～160rpm。

優(yōu)選的，步驟1)中所述青霉素菌素半合成粗品和酸溶液的質(zhì)量比為1∶(2～10)。

優(yōu)選的，在步驟1)中所述收集固體物質(zhì)后，還依次包括，對所述固體物質(zhì)進(jìn)行水洗、有機(jī)溶劑洗滌和干燥；所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述干燥的溫度30～80℃，干燥的時間為1～8h。