[發(fā)明專利]依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、純化方法及其主要雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010884226.8
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN112062714A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 季海杰;陶偉鋒;黃國泉;甘立新;顏平秋;呂建國
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07C303/32;C07C309/30;G01N30/02
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、純化方法及其主要雜質(zhì)的制備方法。N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺是依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物合成過程中產(chǎn)生的主要雜質(zhì)，N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺的制備為依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物提供高質(zhì)量雜質(zhì)對照品；依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關(guān)物質(zhì)的分析方法，可有效檢測N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺，同時適用于其他有關(guān)物質(zhì)的檢測，保證了依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質(zhì)量可控性；依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，可有效去除雜質(zhì)N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺，提高了依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的注冊申報提供幫助。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、 純化方法及其主要雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

依度沙班，化學(xué)名稱為N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲 基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)環(huán) 己基]草酰胺，市售藥品的有效成分為依度沙班的對甲苯磺酸鹽一水合物，是日 本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X(FXa)抑制劑， 于2011年7月在日本上市，2015年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)以商品名Savaysa在美國上 市。

N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺是依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物合成過程 中產(chǎn)生的主要雜質(zhì)，其在依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的合成過程中有兩種生 成方式：(1)在合成依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物中間體2-[(5-氯吡啶)氨 基]-2-氧代乙酸乙酯鹽酸鹽過程中所形成的副產(chǎn)物；(2)依度沙班自身降解后 會生成2-氨基-5-氯吡啶，繼續(xù)和工藝中可能殘留的2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧 代乙酸乙酯鹽反應(yīng)而成。N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺分子在有機(jī)溶劑中的 溶解性極差。在依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關(guān)物質(zhì)檢測過程中，液相稀釋 液無法有效溶解N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺，容易忽視該雜質(zhì)的存在。不 僅在檢測過程中容易受到忽視，在現(xiàn)有合成依度沙班的技術(shù)中也無法有效去除 該雜質(zhì)，造成依度沙班質(zhì)量的不可控。目前沒有相關(guān)文獻(xiàn)對N¹,N²-雙(5-氯吡啶 -2-基)草酰胺的合成、分離、表征進(jìn)行報道。因此本發(fā)明提供了一種N¹,N²-雙(5- 氯吡啶-2-基)草酰胺的制備方法，制得的N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺為依 度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關(guān)物質(zhì)分析提供對照品，便于定性分析。由于 N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺分子呈對稱結(jié)構(gòu)，分子極性小，在有機(jī)溶劑中 的溶解性極差，常規(guī)分析方法無法有效的檢測到N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰 胺，這使得依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質(zhì)量控制存在風(fēng)險，因此本發(fā)明還 希望提供一種依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關(guān)物質(zhì)的分析方法用于定量分析 N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明也提供了一種依度沙班 對甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，用于去除N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺在 的殘留問題，確保依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、純化方法及 其主要雜質(zhì)的制備，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。