[發明專利]依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、純化方法及其主要雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202010884226.8
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN112062714A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 季海杰;陶偉鋒;黃國泉;甘立新;顏平秋;呂建國
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07C303/32;C07C309/30;G01N30/02
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、純化方法及其主要雜質的制備方法。N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺是依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物合成過程中產生的主要雜質，N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺的制備為依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物提供高質量雜質對照品；依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關物質的分析方法，可有效檢測N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺，同時適用于其他有關物質的檢測，保證了依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質量可控性；依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，可有效去除雜質N¹,N²?雙(5?氯吡啶?2?基)草酰胺，提高了依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質量標準，為依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的注冊申報提供幫助。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、 純化方法及其主要雜質的制備方法。

背景技術

依度沙班，化學名稱為N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲 基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)環 己基]草酰胺，市售藥品的有效成分為依度沙班的對甲苯磺酸鹽一水合物，是日 本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X(FXa)抑制劑， 于2011年7月在日本上市，2015年1月經FDA批準以商品名Savaysa在美國上 市。

N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺是依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物合成過程 中產生的主要雜質，其在依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的合成過程中有兩種生 成方式：(1)在合成依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物中間體2-[(5-氯吡啶)氨 基]-2-氧代乙酸乙酯鹽酸鹽過程中所形成的副產物；(2)依度沙班自身降解后 會生成2-氨基-5-氯吡啶，繼續和工藝中可能殘留的2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧 代乙酸乙酯鹽反應而成。N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺分子在有機溶劑中的 溶解性極差。在依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關物質檢測過程中，液相稀釋 液無法有效溶解N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺，容易忽視該雜質的存在。不 僅在檢測過程中容易受到忽視，在現有合成依度沙班的技術中也無法有效去除 該雜質，造成依度沙班質量的不可控。目前沒有相關文獻對N¹,N²-雙(5-氯吡啶 -2-基)草酰胺的合成、分離、表征進行報道。因此本發明提供了一種N¹,N²-雙(5- 氯吡啶-2-基)草酰胺的制備方法，制得的N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺為依 度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關物質分析提供對照品，便于定性分析。由于 N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺分子呈對稱結構，分子極性小，在有機溶劑中 的溶解性極差，常規分析方法無法有效的檢測到N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰 胺，這使得依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質量控制存在風險，因此本發明還 希望提供一種依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物有關物質的分析方法用于定量分析 N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺。在此基礎上，本發明也提供了一種依度沙班 對甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，用于去除N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺在 的殘留問題，確保依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的質量。

發明內容

本發明的目的在于提供依度沙班對甲苯磺酸鹽水合物的分析、純化方法及 其主要雜質的制備，以解決上述背景技術中提出的問題。