[發(fā)明專利]依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的分析、純化方法及其主要雜質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010884226.8
• 申請(qǐng)日: 2020-08-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112062714A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 季海杰;陶偉鋒;黃國(guó)泉;甘立新;顏平秋;呂建國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/75
• 分類號(hào): C07D213/75;C07C303/32;C07C309/30;G01N30/02
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

1.依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物主要雜質(zhì)的制備方法，即N¹,N²-雙(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(1)的制備方法，其特征在于，具體技術(shù)方案如下：

將2-氨基-5-氯吡啶和鹵代烴混合，加入縛酸劑，降溫至0℃-10℃，緩慢滴加草酰氯，滴畢，在0℃-40℃進(jìn)行保溫反應(yīng)6h-12h；反應(yīng)結(jié)束后，加入水?dāng)嚢瑁^(guò)濾即得化合物(1)粗品，最后使用非質(zhì)子極性溶劑打漿純化所得的化合物(1)粗品。

2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物主要雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述2-氨基-5-氯吡啶：草酰氯：縛酸劑＝1:0.5-1:1-1.2。

3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物主要雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述鹵代烴選自三氯甲烷和二氯甲烷中的一種。

4.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物主要雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑選自二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和N,N-二異丙基乙胺中的一種。

5.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物主要雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述非質(zhì)子極性溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的一種。

6.依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，其特征在于，具體技術(shù)方案如下：

將依度沙班(3)粗品懸浮于醇-水混合液中，加入對(duì)甲苯磺酸，升溫至50℃-70℃攪拌溶清，加入活性炭攪拌吸附，趁熱過(guò)濾，濾液析晶過(guò)濾得到依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物(2)。

7.一種根據(jù)權(quán)利要求6所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，其特征在于：所述醇選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種。

8.一種根據(jù)權(quán)利要求6所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，其特征在于：所述依度沙班粗品：活性炭＝1:0.03-0.1。

9.一種根據(jù)權(quán)利要求6所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的純化方法，其特征在于：所述活性炭的吸附時(shí)間為0.5h-1h。

10.一種依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物有關(guān)物質(zhì)的分析方法，其特征在于，具體技術(shù)方案如下：

使用Waters Xbridge C18 4.6mm×250mm(5μm)或等同色譜柱，以添加酸性試劑的磷酸鹽緩沖液作為流動(dòng)相A，以流動(dòng)相A和乙腈的混合液作為流動(dòng)相B，以二甲基亞砜和乙腈的混合液作為稀釋液；所述流動(dòng)相B中流動(dòng)相A和乙腈的體積比為20：80；所述稀釋液中二甲基亞砜和乙腈的體積比為90：10。

11.一種根據(jù)權(quán)利要求10所述的依度沙班對(duì)甲苯磺酸鹽水合物有關(guān)物質(zhì)的分析方法，其特征在于：所述酸性試劑選自磷酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一種或多種。