[發明專利]Piezo1抑制劑在制備治療或預防異位骨化的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010882495.0
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN114113572A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 劉輝;陳斯文;崔昊文;李梓濠;代國;李翔;王海濤;巴布爾·海里力
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院
• 主分類號: G01N33/53
• 分類號: G01N33/53;G01N33/68
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠

本發明屬于生物醫藥領域，涉及Piezo1抑制劑在制備治療或預防異位骨化的藥物中的應用。本發明首次發現DBA/1與SMTS小鼠模型中異位新骨形成部位Piezo1高表達，且采用GsMTx4抑制Piezo1后，小鼠異位成骨明顯減小。本發明同時提出了Piezo1的檢測試劑在制備異位骨化檢測試劑或試劑盒中的應用，以及Piezo1抑制劑在制備治療或預防異位骨化的藥物中的應用。以強直性脊柱炎異位骨化為例，GsMTx4具有良好的抑制效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及Piezo1抑制劑在制備治療或預防異位骨化的藥物中的應用。

背景技術

異位骨化(heterotopic ossification，HO)的特征是在軟組織諸如與骨組織及關節相鄰的肌肉、肌腱、韌帶等組織中形成的病理性異位骨。異位骨化最通常與創傷諸如脊髓損傷、腦損傷、頭損傷、燒傷、骨折、肌肉挫傷、搏斗相關的創傷和手術(特別是關節成形術)相關聯。此外，HO可能出現在接受神經肌肉阻斷以控制成人呼吸窘迫綜合征的患者和具有非創傷性脊髓病的患者中。在罕見情況下，HO可能表現為遺傳性疾病的一部分，并且有時與下運動神經元紊亂相關。HO的后果可以包括，尤其是關節攣縮和強直、疼痛、痙攣、腫脹、發熱、神經血管壓迫、壓瘡和嚴重殘疾。損傷范圍從臨床上不明顯的小病灶到遍布身體的大量沉積物。

異位骨化一般分為兩種情況：第一創傷性異位骨化，也是較為常見的一種骨化現象，經常在發生嚴重灼燒、損傷以及髖關節置換等手術之后。第二種遺傳性異位骨化包括進行性肌肉骨化癥和漸進性骨發育異常。遺傳性疾病是研究異位骨化形成機制的良好實驗模型。異位骨化現象是一種異常普遍且嚴重的健康問題。然而，目前臨床上針對異位鈣化仍然缺乏有效的治療手段。

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性炎癥性結締組織病，該疾病主要累及包括骶髂關節在內的中軸骨，亦可累及外周關節以及關節外器官。其特征性病理改變是伴有慢性炎癥改變的肌腱和韌帶附著點炎[1]。慢性炎癥性疼痛和脊柱強直是該疾病致殘的兩大關鍵因素[2]。既往研究和治療的重點集中在控制炎癥活動、緩解炎癥性疼痛方面。由于對脊柱強直在病因與治療上仍未有足夠的認識，目前仍無公認有效的方法抑制脊柱強直的進展[3]。脊柱強直進展最終導致脊柱僵硬后凸、活動范圍顯著下降，嚴重影響患者的勞動能力與生活質量，為患者、家庭和社會帶來沉重的負擔[1,3]。脊柱強直的主要原因是附著點部位存在異位新骨形成，并逐漸蔓延至韌帶與關節囊，導致活動部位之間出現骨性連接，活動度嚴重下降甚至消失[2]。何種機制導致附著點異位新骨形成，目前仍不清楚。

發明內容

一方面，本發明提供了Piezo1的檢測試劑在制備異位骨化檢測試劑或試劑盒中的應用。

一方面，本發明提供了一種異位骨化檢測試劑盒，所述的試劑含有Piezo1的檢測試劑。

在一些實施方式中，所述Piezo1的檢測試劑選自Western blot試劑和/或試劑盒，免疫組化檢測試劑及和/或試劑盒，免疫熒光檢測試劑及和/或試劑盒，ELISA檢測試劑及和/或試劑盒，RNA探針試劑及和/或試劑盒，核酸試劑及和/或試劑盒，鈣離子熒光探針試劑及和/或試劑盒中的一種或多種。

一方面，本發明提供了一種異位骨化的檢測系統，所述的系統含有：

a.Piezo1的檢測構件，以及，

b.結果判斷構件。

在一些實施方式中，所述的Piezo1的檢測構件含有Western blot試劑和/或試劑盒，免疫組化檢測試劑及和/或試劑盒，免疫熒光檢測試劑及和/或試劑盒，ELISA檢測試劑及和/或試劑盒，RNA探針試劑及和/或試劑盒，核酸試劑及和/或試劑盒，鈣離子熒光探針試劑及和/或試劑盒中的一種或多種。

在一些實施方式中，所述的結果判斷構件用于根據檢測系統檢測的Piezo1表達結果和/或Piezo1鈣離子內流水平，輸出異位骨化的患病風險和/或異位骨化類型。