[發明專利]用于合成喜樹堿衍生物的中間體及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010876635.3
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN111875517B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發明（設計）人: 張宏偉;張大明;馬濤;朱琦偉;周治國;梅魁;鄭保富;高強;袁海玲
• 申請（專利權）人: 上海皓元生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C233/25
• 分類號: C07C233/25;C07C233/33;C07C231/12;C07D491/16;C07D491/22
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本發明涉及有機化合物合成技術領域，尤其是涉及一種用于合成喜樹堿衍生物的中間體及其制備方法和用途。中間體A可由3?氟?4?甲基苯胺經過酰化、溴代、交叉偶聯反應得到。該中間體A可以用于制備中間體B進而制備伊喜替康甲磺酸鹽。中間體化合物B可由中間體A經過重排反應得到；伊喜替康甲磺酸鹽可由化合物B經過ɑ位上乙酰氨基、氨基脫保護、縮合反應、水解反應得到。本發明的反應起始物價格低廉，各步反應條件溫和，操作簡便，收率高，適合工業化生產。

本發明是2020年6月28日提交到國家知識產權局的發明名稱“用于合成喜樹堿衍生物的中間體及其制備方法和用途”、申請號為“202010593916.8”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及有機化合物合成技術領域，尤其是涉及一種用于合成喜樹堿衍生物的中間體及其制備方法，以及該中間體用于合成伊喜替康甲磺酸鹽的方法和用途。

背景技術

Exatecan(伊喜替康)是一種DNA拓撲異構酶I(topoisomerase I)抑制劑，化學名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H- 苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮)，是水溶性的喜樹堿衍生物，具有優良的抗腫瘤功能。與目前臨床中使用的伊立替康不同,伊喜替康不需要通過利用酶進行活化。Exatecan(伊喜替康)的結構如下所示：

Exatecan(伊喜替康)化合物及其制備方法公布在EP0495432B1中，其中涉及的合成方法路線如下：

上述中間體化合物B的合成經過了脫羰基，然后氧化上羰基的重復反應，原子利用率低，收率僅為5.6％。

另外，由化合物B合成伊喜替康鹽酸鹽步驟中，經過了脫氨基保護(乙酰基)，然后上氨基保護(三氟乙酰基)，步驟繁瑣，原子利用率低，不利于工業放大生產，且收率僅為4.5％；由鄰氟甲苯合成伊喜替康鹽酸鹽共經過11步，總收率僅為0.25％。

化合物B作為合成伊喜替康的關鍵中間體，其它已知的合成方法還公布在專利WO1996026181A1中，具體合成路線如下：

上述合成中間體化合物B的方法，重復進行關環、開環，氧化、還原反應，路線較長，反應操作較復雜，也不適合工業化放大生產。

專利WO2019044946A1對中間體化合物B的合成進行了優化，化合物B以及由化合物B制備伊喜替康的合成方法如下：

按上述合成方法，制備中間體化合物B時，在硝基還原成氨基的步驟中，后處理較復雜，且路線較長，不利于工業化放大生產。

另外，在由化合物B合成伊喜替康的步驟中，在進行化合物B上乙酰氨基反應時，需要用到加壓氫化還原的條件，且在縮合反應中用到了高毒鄰甲酚，在放大生產中有一定的危險性；由2-氟-1-甲基-4-硝基苯制備伊喜替康共經過 10步，總收率為5.3％。

因而，急需開發一種收率高、操作簡便、成本低廉、適合工業化生產伊喜替康的新工藝。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種新的中間體化合物A，其可用作合成伊喜替康的關鍵中間體，

本發明的第二目的在于提供中間體化合物A的制備方法。

本發明的第三目的在于提供利用中間體化合物A制備伊喜替康關鍵中間體化合物B的方法，