[發(fā)明專利]烏本苷1位仲羥基衍生物及其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010873726.1
• 申請日: 2020-08-26
• 公開（公告）號(hào): CN111875660B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張霞;鈕大文;黨湫菂;楊金亮
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J19/00
• 分類號(hào): C07J19/00;A61K31/7048;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;魏靜

本發(fā)明提供了一種烏本苷1位仲羥基衍生物及其制備方法及用途。該烏本苷1位仲羥基衍生物的結(jié)構(gòu)如式I所示。該衍生物對(duì)正常細(xì)胞的毒性非常低，同時(shí)還具有優(yōu)異的抑制腫瘤細(xì)胞的效果。此外，該衍生物還能有效的抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲，部分化合物的抑制效果甚至優(yōu)于烏本苷(Ouabain)。因此，本發(fā)明提供的烏本苷1位仲羥基衍生物在制備抗腫瘤、抑制腫瘤侵襲和/或遷移的藥物中具有非常好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種烏本苷1位仲羥基衍生物及其制備方法及用途。

背景技術(shù)

在天然產(chǎn)物中，強(qiáng)心苷(Cardiac glycosides，CGs)是一類重要的化合物，它可以特異性地作用于Na⁺/K⁺-ATPase，具有強(qiáng)心的功能。根據(jù)17位不飽和內(nèi)酯的不同，強(qiáng)心苷可劃分為強(qiáng)心甾(五元不飽和內(nèi)酯)和蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯(六元不飽和內(nèi)酯)。其中，蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯主要從蟾蜍的毒液中分離得到；而強(qiáng)心甾主要存在于植物中，例如玄參科(洋地黃屬)、夾竹桃科(黃花夾竹桃屬、羊角拗屬)、毛茛科(側(cè)金盞花屬)等，且在植物葉中含量最高。研究發(fā)現(xiàn)，在毛地黃葉中，含有30多種強(qiáng)心苷，其中包括洋地黃、地高辛和烏本苷等。

早在200多年前，強(qiáng)心苷就已經(jīng)被人們用于治療心衰；1785年，英國內(nèi)科醫(yī)師William Withering出版了《毛地黃及其醫(yī)療用途的記述》，之后強(qiáng)心苷以其組織特異性和強(qiáng)大的心肌細(xì)胞收縮功效，被廣泛地用于治療充血性心力衰竭、合用利尿藥治療心房顫動(dòng)和一些心律失常。研究者們還發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)心苷類化合物除了具有強(qiáng)心的功能，還存在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、影響神經(jīng)細(xì)胞分化、降壓、抗抑郁等作用，具有很大的藥用價(jià)值。其中，烏本苷(Ouabain)作為一種強(qiáng)心苷類化合物，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤的治療中具有較好的潛力(P.Kometiani,L.Liu,A.Askari.Mol.Pharmacol.2005,67,929–936)。

然而，烏本苷雖然藥效顯著，但稍一過量就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至危及生命。烏本苷藥物的治療濃度與中毒濃度接近(治療窗狹窄)，而且烏本苷的藥效(療效和毒性)因個(gè)人體質(zhì)而大不相同，因而其不安全性極大地限制了烏本苷類藥物的臨床應(yīng)用。研究還發(fā)現(xiàn)，烏本苷對(duì)人體正常細(xì)胞具有較大的毒性，服用時(shí)容易對(duì)正常組織產(chǎn)生毒副作用。人們試圖對(duì)烏本苷類化合物進(jìn)行修飾，以降低其對(duì)正常組織的毒副作用，但是所得衍生物往往在降低對(duì)正常組織毒性的同時(shí)，對(duì)腫瘤的抑制活性也大幅降低。而且，烏本苷類化合物上具有多個(gè)活性位點(diǎn)，如何高選擇性地進(jìn)行特定位點(diǎn)的修飾也是本領(lǐng)域的一個(gè)難題。

因此，對(duì)烏本苷類化合物進(jìn)行恰當(dāng)?shù)男揎棧苽涑瞿軌蝻@著降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性、同時(shí)還能保持優(yōu)異的藥物活性的烏本苷衍生物對(duì)烏本苷類化合物的臨床應(yīng)用具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種烏本苷1位仲羥基衍生物及其制備方法及用途。

本發(fā)明提供了一種式I所示化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其立體異構(gòu)體、或其旋光異構(gòu)體、或其同位素替換形式：

其中，n為0～4的整數(shù)；

n個(gè)R₀各自獨(dú)立的選自氫、羥基、鹵素、C_1～3烷基或C_1～3烷氧基；

R₁選自氫、取代或未取代的3～6元飽和環(huán)烷基、取代或未取代的3～6元飽和雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、羥基、鹵素、C_1～5烷基或C_1～5烷氧基；