[發明專利]一種基于血小板膜碎片的仿生納米制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010872640.7
• 申請日: 2020-08-26
• 公開（公告）號: CN111789958B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 欒玉霞;李倩
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/51;A61K47/46;A61K31/52;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發明提供一種基于血小板膜碎片的仿生納米制劑及其制備方法和應用，屬于醫藥技術領域。本發明通過細胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)抑制劑和化療藥物聯合用藥，一方面，通過化療殺傷腫瘤細胞，活化免疫系統從而恢復IFN?γ含量，減輕術后應激帶來的免疫抑制，另一方面，通過Cdk5抑制劑下調PD?L1，緩解IFN?γ相關的免疫耐藥，二者結合，改變IFN?γ的兩面性，將其下游的免疫抑制作用解除，使其正向作用得以發揮；同時利用血小板的生物趨向特性解決手術后靶向給藥難題，且通過改進制備方法，使得基于血小板膜碎片的仿生納米粒制備方法簡單，且載藥效率高，因此具有良好的實際應用之價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種基于血小板膜碎片的仿生納米制劑及其制備方法和應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

手術切除是目前癌癥治療的一線方案，但是術后難免存在殘留的腫瘤細胞，且部分細胞會游離進入外周血液循環，形成循環腫瘤細胞，從而造成大量患者發生術后復發和轉移。越來越多的證據表明腫瘤手術應激破壞了宿主免疫系統，造成了包括Th1型細胞因子的下降，尤其是干擾素γ(IFN-γ)下調等在內的多種應激應答的發生，促進了術后腫瘤的生長。化療是腫瘤術后的主要治療方式，可以通過活化免疫系統有效提高IFN-γ的分泌從而緩解手術造成的應激反應。

但是，IFN-γ在抗腫瘤免疫應答過程中扮演者雙面性的角色，腫瘤細胞對干擾素γ產生負反饋同樣不可忽視。具體地，IFN-γ通過與腫瘤細胞表面的干擾素-γ受體結合，啟動干擾素調節因子1(IRF-1)，后者通過與程序性死亡配體-1(PD-L1)的轉錄啟動子結合，上調PD-L1表達，這種現象稱之為適應性免疫耐藥。因此，消除IFN-γ的負反饋并使其發揮積極作用有利于抑制腫瘤復發。然而，無論是對術后殘留的腫瘤病灶或者循環腫瘤細胞的藥物遞送，均無法有效通過普通的納米藥物遞送系統完成。因為一旦通過手術根除了大多數腫瘤，殘留的腫瘤組織(＜0.1g)肯定會太小而無法產生EPR效應。循環腫瘤細胞由于量微則更難被捕獲。因此，如何將藥物有效遞送至靶部位是手術后給藥亟需解決的難題。

發明內容

為了克服上述技術問題，本發明提供一種基于血小板膜碎片的仿生納米制劑及其制備方法和應用。本發明通過細胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)抑制劑和化療藥物聯合用藥，一方面，通過化療殺傷腫瘤細胞，活化免疫系統從而恢復IFN-γ含量，減輕術后應激帶來的免疫抑制，另一方面，通過Cdk5抑制劑下調PD-L1，緩解IFN-γ相關的免疫耐藥，二者結合，改變IFN-γ的兩面性，將其下游的免疫抑制作用解除，使其正向作用得以發揮；同時利用血小板的生物趨向特性解決手術后靶向給藥難題，且通過改進制備方法，使得基于血小板膜碎片的仿生納米粒制備方法簡單，且載藥效率高，因此具有良好的實際應用之價值。

為實現上述技術目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明的第一個方面，提供Cdk5抑制劑聯合化療藥物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

所述Cdk5抑制劑可以選自siRNA、shRNA、抗體、小分子化合物和肽段；

進一步的，所述CDK5抑制劑選自：Roscovitine(Rosco)，奧羅莫星(olomoucine)及其衍生物，Dinaciclib(MK-7965，SCH727965)，AT7519，CIP，p5和Cpd1等；

更優選的，所述CDK5抑制劑為Roscovitine；

所述化療藥物包括但不限于烷化劑、植物生物堿類、抗菌抗腫瘤磺酰胺類藥物、鉑類藥物、抗代謝類藥物。

更優選的，所述化療藥物可以選自：多柔比星(DOX)、磷酰胺、米托蒽醌、甲氨蝶呤、長春新堿、長春地辛、依托泊苷、替尼泊苷、地塞米松、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽和吉西他濱等；