[發明專利]一種鹽酸法舒地爾的精制方法

在審

• 申請號: 202010871730.4
• 申請日: 2020-08-26
• 公開（公告）號: CN112010805A
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 趙立偉;李晨光;王智軍;劉攀;張霞
• 申請（專利權）人: 山東威高藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 趙徐平

本發明公開了一種鹽酸法舒地爾的精制方法，其步驟為：采用高哌嗪與5?異喹啉磺酰氯反應得到法舒地爾游離堿，將法舒地爾游離堿溶于溶劑A中，混合均勻后，恒溫下向溶液中滴加鹽酸調節pH，然后低溫下攪拌溶液使其析晶后過濾，濾餅干燥至恒重，得到法舒地爾二鹽酸鹽；將法舒地爾二鹽酸鹽溶于溶劑B中混合，加入氫氧化鈉調節pH，分液將有機相過濾得濾液；恒溫下，向濾液中加入鹽酸，攪拌使其析晶，過濾，濾餅干燥得鹽酸法舒地爾精制品。本發明方法可有效去除鹽酸法舒地爾中雜質，總雜質控制在0.1％以下，單雜在0.05％以下，含量在99％以上，并有效控制鹽酸法舒地爾的pH值在4.5～6.0，避免傳統柱層析操作，有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，具體的涉及一種鹽酸法舒地爾的精制方法。

背景技術

鹽酸法舒地爾是一種磺酰基異喹啉衍生物，其化學名稱為：六氫-1-(5-異喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，分子式為：C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，分子量為327.83。

鹽酸法舒地爾作為的血管擴張藥物，可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網膜下隙出血(SAH)患者的預后，在防治心腦血管疾病方面具有巨大的潛力。

目前鹽酸法舒地爾披露的精制方法較多。包括采用樹脂吸附，然后用活性炭吸附脫色，水-正丁醇體系結晶；采用過硅膠吸附雜質；采用活性炭脫色，甲醇、乙醇或其組合結晶；采用硅膠柱洗脫，活性炭吸附脫色等多種方法。但是，樹脂、硅膠吸附也會吸附產品；硅膠柱洗脫雖能除去雜質，但成本高、操作繁瑣，產生的廢硅膠需要無害化處理，溶劑使用量大等問題。

中國專利CN1018125051B通過硅膠柱洗脫，活性炭吸附來除去雜質。

中國專利CN101723934B用經樹脂吸附的法舒地爾和活性炭吸附脫色，再酸化成鹽，用水/正丁醇減壓共沸重結晶，需要補加正丁醇以維持料夜濃度，操作復雜，而且正丁醇沸點高易殘留，有特殊氣味。

中國專利CN101962379B將得到的磺酰基異喹啉衍生物粗品衍生物進行水洗、濃縮、酸化、萃取和析晶后成鹽，使用了無水乙醚這種低沸點易燃溶劑，而且乙醚為易制毒溶劑。

中國專利CN101973981B采用在熱溶劑中，加入甲基乙基酮或甲基叔丁基酮進行精制，單個雜質僅控制在0.1％。

中國專利CN102002036B采用乙酸乙酯和正己烷重結晶的方法來精制，但實際發現對粗品要求較高，難以達到專利效果。

中國專利CN102775387B在成鹽時，加入了鹽酸氣體來調節pH，氣體的通入量控制不如液體精確。

中國專利CN103509002B，將法舒地爾純化和脫色結合起來，但5-異喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液和高哌嗪的二氯甲烷溶液制備法舒地爾二氯甲烷溶液時，難以反應完全，且專利沒有說明得到產品的純度和含量。

中國專利CN104098547B也使用重結晶進行精制，但溶劑乙醚、丙酮為易制毒溶劑。

中國專利CN109705096A將鹽酸法舒地爾轉化為法舒地爾磷酸二氫鹽，去除高哌嗪、色素和其他水溶性雜質，但使用了磷酸鹽，再轉化為鹽酸鹽，需要在產品中額外控制磷酸鹽的含量。

這些專利都可以去除部分雜質，但沒有控制法舒地爾可以和兩分子氯化氫成鹽，產品中可能既是鹽酸法舒地爾又含有部分二鹽酸法舒地爾，從而使含量偏低，pH值偏低。本專利先將法舒地爾完全轉化為二鹽酸鹽，利用酸堿性和溶解度的差異除去雜質后，再將其轉化為一鹽酸鹽，總雜質控制在0.1％以下，單雜在0.05％以下，含量在99％以上，并有效控制鹽酸法舒地爾的pH值在4.5～6.0。并且所用的試劑價格便宜，操作簡單。

因此，提供一種總雜質含量低、適合工業化生產的鹽酸法舒地爾的精制方法是本領域技術人員亟需解決的技術問題。