[發(fā)明專利]一種納米混懸液的口服給藥體系和構(gòu)建方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010865776.5
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN111904945B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 莊婕;王玉婷;趙廣超
• 申請（專利權(quán)）人: 上海健康醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K45/00;A61K47/36;A61K9/10
• 代理公司: 北京盛廣信合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 16117
• 代理人: 李娜

本發(fā)明涉及一種納米混懸液的口服給藥體系和構(gòu)建方法，給藥體系制備包括：首先將藥物制備成納米混懸液，用于改善難溶性藥物的溶出；第二步，采用具有生物黏附作用的高分子材料殼聚糖和海藻酸鈉包裹藥物納米混懸液，制備成微球，并用于口服給藥。該微球包裹藥物納米混懸液給藥體系粒徑分布可控，生物相容性好，具有良好的緩釋效果和生物黏附性，可以提高難溶性藥物的口服生物利用度。藥物納米混懸液采用球磨法或反溶劑法進行制備，或通過調(diào)節(jié)體系的pH值使藥物以結(jié)晶態(tài)析出。微球的制備采用離子交聯(lián)法，裝載納米混懸液的殼聚糖核微球，包埋于海藻酸外殼中，形成具有核?殼結(jié)構(gòu)的微球，提高難溶性藥物的溶出度、藥效和生物利用度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種納米混懸液的口服給藥體系和構(gòu)建方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

口服藥物制劑在治療費用低廉和患者依從性好方面具有很大優(yōu)勢。然而，多數(shù)藥物由于溶解度低、口服吸收差，限制了其臨床應(yīng)用。為了改善難溶性藥物的口服吸收，提高生物利用度，常將其制備成各種形式的鹽來提高溶解度，但這往往會造成藥物的療效降低、副作用增加等問題；或者將藥物包埋于各種形式的載體中，如制備成環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體、膠束、納米粒等，但這些方法均存在載藥量低、制備工藝復(fù)雜、穩(wěn)定性差，以及輔料用量大所帶來的潛在的輔料毒性等。

納米混懸液技術(shù)是一種新型的制劑技術(shù)，通過控制難溶性藥物的結(jié)晶條件，從而獲得粒徑在500nm以下的結(jié)晶顆粒。其處方工藝簡單，只需要加入少量的穩(wěn)定劑即可得到粒徑均勻且穩(wěn)定的納米混懸液。其優(yōu)點主要有載藥量大(接近100％)，且無輔料所造成的毒副作用，特別適合應(yīng)用于難溶性藥物的制劑開發(fā)。

當納米混懸液用于口服給藥時，其較大的比表面積在促進難溶性藥物的溶出方面具有顯著的優(yōu)勢，然而藥物在溶出加快的同時，吸收也加快，導(dǎo)致體內(nèi)消除變快；另外，由于納米混懸液不具有黏附效應(yīng)，導(dǎo)致藥物在胃腸道中的滯留時間短暫，吸收不完全。

微球是一種以高分子材料為載體、包裹分散藥物制成的球形或類球形微粒，大小通常在1～250μm的范圍內(nèi)。微球作為藥物載體已被廣泛應(yīng)用于口服遞藥系統(tǒng)中，可以實現(xiàn)保護藥物來提高穩(wěn)定性；藥物通過載體溶蝕和擴散等方式釋放到機體中，從而實現(xiàn)藥物的緩釋；且微球與黏膜具有較高的親和性，可以延長藥物在胃腸道的滯留時間，從而增加藥物的吸收。

殼聚糖和海藻酸鈉是天然來源的高分子聚合物，生物相容性好，具有可降解、無毒、無免疫原性、無致癌性等特征，被廣泛地用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。殼聚糖分子中帶有羥基和氨基，酸性條件下，氨基質(zhì)子化(-NH?3?+?)，使得殼聚糖帶正電，形成陽離子聚合體，可以與黏液中帶負電荷的成分(如唾液酸)以及上皮表面產(chǎn)生強靜電相互作用(Macromol?Biosci,2011,11:748；Prog?Polym?Sci,2012,37:659.)。此外，殼聚糖分子中的烴基和氨基可以與黏膜中糖蛋白形成氫鍵，所以殼聚糖對生物黏膜也具有很強的粘附作用(JControlledRelease,2004,98:269.)。

海藻酸鈉是海藻酸的鈉鹽形式。海藻酸分子中帶有大量的羧基和羥基。一方面，羧基可以與二價陽離子絡(luò)合形成網(wǎng)格結(jié)構(gòu)的水凝膠，使得海藻酸具有凝膠特性(J?ApplPolymSci,2016,133:43616)；另一方面，羧基的存在也使海藻酸具有pH敏感性：當環(huán)境pH值低于其pKa時，生成不溶于水的海藻酸，高于其pKa時，生成海藻酸鹽，水溶性增強。此外，分子中羥基和羧基這些親水性基團的存在，使得海藻酸鈉分子間和分子內(nèi)產(chǎn)生大量氫鍵，從而具有黏附性，作為口服給藥的載體時，能夠延長藥物在胃腸道中的滯留時間，使藥效增強(食品工業(yè)科技,2008,(2):259.)。