[發明專利]一種納米混懸液的口服給藥體系和構建方法及其應用

有效

• 申請號: 202010865776.5
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN111904945B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 莊婕;王玉婷;趙廣超
• 申請（專利權）人: 上海健康醫學院
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K45/00;A61K47/36;A61K9/10
• 代理公司: 北京盛廣信合知識產權代理有限公司 16117
• 代理人: 李娜

1.一種納米混懸液的口服給藥體系的構建方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）制備藥物納米混懸液；

（2）將適量殼聚糖加入到1%w/v冰醋酸溶液中，充分攪拌溶解，之后加入所述藥物納米混懸液，混合攪拌后，加入三聚磷酸鈉溶液進行交聯，得到包載藥物納米混懸液的殼聚糖核微球混合液；所述殼聚糖濃度在0.01%-0.05%w/v的范圍內；三聚磷酸鈉溶液的濃度在0.1%-1%w/v的范圍內；納米混懸液的濃度在0.5-2mg/mL的范圍內；

（3）將海藻酸鈉溶液加入燒杯中，在磁力攪拌下加入的氯化鈣溶液，充分混合攪拌后，得到海藻酸鈣凝膠；所述海藻酸鈉的濃度在0.1%w/v的范圍內；氯化鈣的濃度在1-20mM的范圍內；

（4）將所述包載藥物納米混懸液的殼聚糖核微球混合液，在磁力攪拌下，滴至所述海藻酸鈣凝膠中，殼聚糖和海藻酸鈉通過電荷吸附進行充分交聯固化，離心洗滌后，制備得到包載納米混懸液的殼聚糖/海藻酸鈉核-殼微球；所述殼聚糖核微球混合液和海藻酸鈣凝膠的比例在1:2-5:1v/v的范圍內；交聯固化時間在0.5-2h范圍內；

所述制備藥物納米混懸液的制備方法采用球磨法、反溶劑法或酸堿中和法，具體為：

1）以球磨法制備納米混懸液：首先將穩定劑溶解于水中，之后加入原料藥和球磨介質氧化鋯球磨珠，球磨珠直徑在0.1-5mm，將上述混合物轉移至球磨機中進行研磨，得到所需粒徑的藥物粗混懸液；

所述穩定劑包括PVP、HPMC、泊洛沙姆、PVA、吐溫80、十二烷基硫酸鈉和聚氧乙烯蓖麻油中的一種或任意混合物；分散介質中藥物的質量比在5%-30%的范圍內；球磨珠的直徑在0.1-5mm；球磨珠與漿料的質量比在70%-90%的范圍內；所述球磨機研磨條件：轉速為200-1000r/min，研磨1h-4h；

2）以反溶劑法制備納米混懸液：將原料藥溶解于有機溶劑中，得到有機相；將穩定劑溶于純水中，得到水相，在室溫、磁力攪拌條件下，將有機相注入含有穩定劑的水相中，繼續攪拌混合，使藥物析出，得到藥物的粗混懸液；

所述有機溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMSO中的一種或任意混合物；所述穩定劑包括PVP、HPMC、泊洛沙姆、PVA、吐溫80、十二烷基硫酸鈉和聚氧乙烯蓖麻油中的一種或任意混合物；穩定劑與藥物的質量比在1:5-1:20w/w的范圍內；藥物濃度在0.2-1mg/mL的范圍內；攪拌速度在0-800r/min的范圍內；有機相的注入速度在1-10mL/min的范圍內；攪拌混合時間在0-15min的范圍內；有機相與水相的體積比在1:10-1:30的范圍內；

3）以酸堿中和法制備納米混懸液：將原料藥和穩定劑溶解于NaOH溶液中，然后在磁力攪拌下，將HCl溶液注入到上述混合溶液中，并繼續攪拌，使藥物結晶析出，得到藥物的粗混懸液；

所述穩定劑包括PVP、HPMC、泊洛沙姆、PVA、吐溫80、十二烷基硫酸鈉和聚氧乙烯蓖麻油中的一種或任意混合物；藥物和穩定劑的質量比在1:2-3:1的范圍內；NaOH溶液和HCl溶液的濃度比在0.1M:0.1M-0.2M:0.2M的范圍內；攪拌速度在600-1500r/min的范圍內；攪拌時間在5-20min的范圍內；HCl溶液按照梯度注射的方式進行注射，速度在1mL/min-5mL/min的范圍內；

所述納米混懸液的口服給藥體系包括殼聚糖、藥物納米混懸液和海藻酸鈣凝膠，所述殼聚糖包載藥物納米混懸液形成載藥殼聚糖核微球，所述海藻酸鈣凝膠包裹所述載藥殼聚糖核微球，形成包載納米混懸液的殼聚糖/海藻酸鈉核-殼微球；

所述包載納米混懸液的殼聚糖/海藻酸鈉核-殼微球，其中100%的藥物以納米混懸液的形式裝載于所述載藥殼聚糖核微球中，并包裹海藻酸鈣外殼，從而實現對藥物的保護和緩釋作用，包封效率在10%-50%的范圍內，載藥量在20%-80%的范圍內；

所述包載納米混懸液的殼聚糖/海藻酸鈉核-殼微球平均粒徑在1-100μm的范圍內；所述藥物納米混懸液，粒徑在10-200nm之間，多分散系數在0.005-0.2的范圍內；

所述藥物為紫杉醇、藤黃酸和羥基喜樹堿。

2.如權利要求1所述的一種納米混懸液的口服給藥體系的構建方法，其特征在于：所述海藻酸鈣凝膠為海藻酸鈉溶液和氯化鈣溶液的混合物。