[發明專利]Lasmiditan的合成工藝

有效

• 申請號: 202010861621.4
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN111943930B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 趙學清;徐偉;馬馳;俞墨涵;成佳威;鄭治堯;李夢娜;林燕琴;范琳
• 申請（專利權）人: 南京三元陽普醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;B01J31/22
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

Lasmiditan的合成工藝，采用2,4,6?三氟苯甲酰胺與（6?溴吡啶?2?基）（1?甲基哌啶?4?基）甲酮,在碳酸鉀或碳酸銫存在下，經亞銅鹽（CuX,X=I、Br、Cl）與其配體N,N’?二甲基?1,2?乙二胺或N,N’?二（芳基甲基）?1,2?乙二胺(RCH₂NHCH₂CH₂NHCH₂R,R=H或Ar)的催化，在有機溶劑中，于0?60℃反應，物料經分離得到Lasmiditan，收率與質量良好。該反應條件溫和，副產物少，工藝操作簡潔，無需使用貴金屬，工業成本大幅下降。

技術領域

本發明屬有機合成技術領域，具體涉及到5-HT_1f受體激動劑—Lasmiditan的合成工藝。

背景技術

偏頭痛表現為反復發作的輕至重度頭痛，發作時通常會頭痛難忍，嚴重影響睡眠質量，伴有惡心、焦慮、抑郁等，會影響青少年的社交能力和學習成績，對成人則會直接導致勞動能力下降，影響全球大約10％的人口，女性的發病率是男性的3倍。目前仍無能夠徹底治愈偏頭痛的藥物。在2017年，美國大有超過3600萬例偏頭痛患者，日本有800萬例患者，中國大約1300萬例患者。美國每年因偏頭痛造成的醫療衛生支出和經濟損失達到數百億美元。

Lasmiditan(式1)是近20年來首個用于緊急治療偏頭痛的創新性藥物，首個具有新的作用機制，其作用于三叉神經通路中的5-HT_1f受體，穿透中樞神經系統發揮作用，阻斷疼痛的感覺，緩解偏頭痛癥狀。針對曲坦類藥物或其他現有療法無緩解的偏頭痛患者群體，lasmiditan有望滿足其中40％患者的臨床治療需求。相比傳統曲坦類藥物，不收縮血管，從而不增加心血管疾病的風險，對于此部分患有或者可能會患上心血管疾病的患者，本品提供了一個更好的解決方案[Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1993,90:408-412；Reuter et al,Drugs of the Future,2012,37(10):709-716]。2019年10月5-HT_1f受體激動劑—Lasmiditan半琥珀酸鹽在美國上市。

文獻報道Lasmiditan原料藥的合成路線，分別有路線A，及改良的路線B、C、D。

路線A：

此路線為早期藥物發現研究時所采用的技術路線，2-氯吡啶衍生物(2)在貴金屬復合物(Pd₂dba₃)及昂貴的有機磷(BINAP)催化下，與二苯甲酮的亞胺形成2-亞胺吡啶類化合物(3)，再于酸性條件下水解得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶(4)，最后與2,4,6-三氟苯甲酰氯(5)縮合得到Lasmiditan(WO2003/084949,或CN100352817C)。

從2-氯吡啶至2-氯吡啶衍生物(2)，收率極低(約10％)，且后期采用貴重金屬及昂貴的試劑(BINAP)，很顯然，從中間體2至4的路線不適合工業化。

此外，因三氟苯甲酰氯(5)是由三氟苯甲酸經酰化劑(氯化亞砜或草酰氯)酰化，除去溶劑后，其中殘留較多的鹽酸及酰化劑，需經減壓蒸餾純化三氟苯甲酰氯，然后才可與中間體4的氨基進行酰化反應，生成Lasmiditan。減壓蒸餾時會大量產生揮發性的酸性腐蝕物質(如鹽酸、酰化劑、三氟苯甲酰氯等)，對設備腐蝕性極大，也污染空氣若不蒸餾純化酰氯，則導致下一步的大量雜質；此外產物Lasmiditan還可以進一步被酰化，可形成二酰化副產物(6)，從而增加了三氟苯甲酰氯的單耗(大約需1.5當量)：