[發(fā)明專利]一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010861499.0
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN112279854B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱建民;王學(xué)成;蘇文杰;張建峰
• 申請（專利權(quán)）人: 常州齊暉藥業(yè)有限公司;內(nèi)蒙古齊暉藥業(yè)有限公司;連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶化合物的制備方法，7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶化合物的全稱為：反式?N?甲基?4?(甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基氨基)環(huán)己基甲磺酰胺馬來酸鹽。以反式?4?[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸和4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶為起始原料，經(jīng)過還原、保護、酯化、磺酸化、氯化、甲胺化、脫保護、縮合、成鹽反應(yīng)得到反式?N?甲基?4?(甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基氨基)環(huán)己基甲磺酰胺馬來酸鹽。該制備方法先將反式?4?[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸制備成N?甲基?1?[反式?4?(甲胺基)環(huán)己基]甲磺胺鹽酸鹽，再與4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶進行縮合，提高了高價原料4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶的利用率，降低了成本；反應(yīng)條件較為溫和，操作簡便，綠色環(huán)保，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)?？偸章蔬_到62％以上，產(chǎn)品純度達99.5％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)或藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制備方法，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的全稱為：反式-N-甲基-4-(甲基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基甲磺酰胺馬來酸鹽。

背景技術(shù)

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物全稱為：反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基甲磺酰胺馬來酸鹽(通用名：馬來酸奧拉替尼)，于2013 年獲得美國FDA批準，用于控制犬類過敏性皮炎引起的瘙癢及特應(yīng)性皮炎。在美國和歐洲以品牌名稱獲得批準。它是一種具有雙重適應(yīng)癥的新型 Janus激酶抑制劑(JAKi)，用于控制與過敏性皮炎相關(guān)的瘙癢以及治療12個月及以上犬的過敏性皮炎(AD)。反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基氨基)環(huán)己基甲磺酰胺馬來酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前報道的反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基甲磺酰胺馬來酸鹽合成路線主要有以下四條：

路線1:

專利WO2010/020905報道了以反式-4-叔丁氧羰酰胺環(huán)己烷甲酸為起始原料，經(jīng)紅鋁還原得到反式-4-(甲氨基)-環(huán)己基]甲醇，再與4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在三乙胺催化下縮合，經(jīng)對甲苯磺酰氯保護羥基和氨基，硫代乙酸鉀取代、雙氧水/甲酸氧化、氯化亞砜氯化、甲胺四氫呋喃進行甲胺化、氫氧化鋰脫保護基得到奧拉替尼，最后與馬來酸成鹽的馬來酸奧拉替尼。

該合成路線步驟繁多，制備[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環(huán)己基]甲磺酸時需要用到易爆化學(xué)品過氧化氫，存在安全風(fēng)險。每步中間體都經(jīng)過后處理分離出來，特別是[反式-4-(甲基 {7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環(huán)己基]甲磺酰氯制備時需要用乙酸乙酯和己烷結(jié)晶出來，在氮氣中貯存，操作困難。且甲胺化時均需要使用甲胺四氫呋喃溶液，該原料價格高，且廢水中含有四氫呋喃，廢水處理困難。

路線2:

專利WO2010/020905還報道了另一種制備方法，在磺酸化時用硫酸鈉取代代替了雙氧水/甲酸氧化，其它步驟與路線1一致：