[發明專利]一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202010861499.0
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN112279854B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 朱建民;王學成;蘇文杰;張建峰
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;內蒙古齊暉藥業有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
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1.一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制備方法，其特征在于，經由下述化學反應方程式制備：

其中，X＝Na、K、NH₄、Li

上述反應方程式具體制備步驟如下：

(1)還原、保護、酯化：在甲苯中加入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸，滴加二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉甲苯溶液，升溫，還原保溫反應；加入5％-10％氫氧化鈉溶液淬滅反應，分離出水層，甲苯層濃縮至干；加入二氯甲烷和三乙胺，降溫，滴加保護試劑苯甲酰氯，滴加完畢，保溫反應；加水終止反應，分層，下層有機層經干燥劑干燥，過濾，濾液降溫至5-25℃，滴加甲基磺酰氯，滴加完畢，酯化保溫反應；加水攪拌析晶1-2小時，抽濾，干燥得到反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)環己基甲基磺酸酯；

(2)磺酸化：在醇類溶劑和水混合液中，加入步驟(1)得到的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)環己基甲基磺酸酯，再加入亞硫酸鹽，磺酸化保溫反應；降溫至0-5℃，抽濾，濾餅在60-85℃下干燥得反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)環己基甲基磺酸鹽；

(3)氯化、甲胺化：在乙腈溶劑中，加入步驟(2)制得的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)環己基甲基磺酸鹽，在有機堿催化下，降溫至0-5℃，滴加氯化劑，氯化保溫反應；開滴35-40％甲胺水溶液，滴加完畢，保溫攪拌至少0.5-1小時，加入飲用水，保溫攪拌1小時，抽濾，濾餅于60-85℃干燥得到反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-環己基)-苯甲酰胺；

(4)脫保護、縮合：將步驟(3)制得的反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-環己基)-苯甲酰胺在鹽酸中回流反應脫保護基，降溫，抽濾，濾液濃縮至干；加入乙腈、縛酸劑、催化劑碘化鉀和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，開啟攪拌，升溫，縮合保溫反應；加水攪拌析晶1-2小時，抽濾，干燥得到N反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環己基甲磺酰胺；

(5)成鹽：在95％乙醇中，加入反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環己基甲磺酰胺和馬來酸，活性炭，升溫，成鹽保溫反應1-2小時，抽濾，濾液降溫至5-10℃，攪拌1-2小時，抽濾，濾餅用95％乙醇淋洗，濾餅于50-60℃真空干燥至干，得反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環己基甲磺酰胺馬來酸鹽。

2.根據權利要求1所述的一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的甲苯投料量為反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸重量的4-8倍；所述的二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉甲苯溶液含量為65-70％；所述的二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為3.0-5.5：1；所述淬滅反應所用的5％-10％氫氧化鈉溶液與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為2.0-5.0：1；所述的還原保溫反應溫度為105-110℃，反應時間為3-6小時。

3.根據權利要求1所述的一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的二氯甲烷投料量為反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸重量的2-6倍；所述的三乙胺與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為1.0-1.8：1；所述的苯甲酰氯與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為0.95-1.1：1；所述的滴加溫度為-5-10℃，滴加時間為0.5-4小時；所述的保溫反應時間是2-5小時；所述的加水終止反應步驟中的加水量為二氯甲烷投料量的0.5-3倍；所述的干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈣、分子篩中的至少一種。

4.根據權利要求1所述的一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的甲基磺酰氯與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為1.5-2.1：1；所述的酯化保溫反應溫度為20-25℃，反應時間為16-24小時；所述的加水攪拌析晶步驟中的加水量為二氯甲烷投料重量的1.2-2倍，析晶溫度為10-25℃。